Ureaza Helicobacter pylori: uvod u patogenezu i patobiokemiju gastritisa

Zbornik radova VIII. Tematske sjednice Ruske grupe za proučavanje Helicobacter pylori, 18. svibnja 1999., Ufa

AA Nizhevich, R.Sh. Khasanov, Republička dječja klinička bolnica, Ufa

Helicobacter pylori ureaza (urea amidohidrolaza, EC 3.5.1.5) je najvažniji enzim mikroorganizma koji određuje glavnu patogenezu akutnog i kroničnog gastritisa tipa B. Sada je utvrđeno da je preko 5% svih staničnih proteina H. pylori ureaza, označava "izvanrednu" razinu proizvodnje ovog enzima (1). Proizvodnja ureaze je marker mnogih mikroorganizama (osobito Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris i drugih), ali ih H.pylori nadmašuje u intenzitetu ekspresije enzima 2 (2, 3). Svojstva ovog enzima su tako jedinstvena da ih treba posebno raspravljati.

H. pylori je multimerni enzim s molekularnom težinom od 380.000 ± 30.000 daltona (4). Nativni protein se sastoji od 2 strukturne podjedinice Ure A (26,5 Kilodalton) i Ure B (60,3 Kilodalton) i 5 dodatnih proteina: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Ti dodatni proteini sadrže nikal-ion Ni 2+, čija je prisutnost nužna za optimalnu kvantitativnu aktivnost aktivnog središta apoenzima (5). Očigledno, ti polipeptidi tvore komplekse s apoenzimom tijekom formiranja katalitičke aktivnosti enzima. Uloga proteina Ure I, čija prisutnost ne utječe značajno na aktivnost ureaze, nije jasna (6). Važnost iona Ni 2+ za H. pylori je toliko velika da je u evolucijskom procesu stvoren poseban mehanizam koji posreduje transport nikala u bakterijsku stanicu koristeći poseban transportni proteinski protein Nix A molekulske mase 34 kilodaltona (7). Formiranje aktivnog centra nužno zahtijeva 2 Ni 2+ iona. Aktivni centar enzima je lokaliziran u Ure B podjedinici, a sam se enzim sastoji od 6 identičnih kopija svake od podjedinica u ekvimolarnoj količini (i Ure A i Ure B) (5). Enzim ima apsolutnu specifičnost za jedan supstrat ureje, koji se hidrolizom cijepa na amonijak i ugljičnu kiselinu. Afinitet enzima i supstrata u H. pylori je deset puta veći od afiniteta drugih bakterijskih patogena (2, 3). Michaelisova konstanta (Km) enzima je 0.3 ± 0.1 mM urea (prosječno 0.17 mM) (1, 4), a Km je apsolutno adekvatan fiziološkim koncentracijama uree u želučanom sadržaju (3, 8). Izoelektrična točka enzima je 5,99 + 0,03 mm (3, 4). Optimalni pH jednak je 8,2, a optimalna temperatura odgovara 37 ° C (međutim, pri t = 18 ° C enzim pokazuje prilično visoku aktivnost, kao u nekim slučajevima na t = 43 ° C) (2, 3). Također je iznimno zanimljivo da pod određenim uvjetima ureaza posjeduje svojstvo i konstitutivnog i inducibilnog enzima (9). Enzim je uglavnom lokaliziran u citosolu, ali se ureaza može eksprimirati na površini bakterijske stanice (10). Veza ureaze s površinom bakterijske stanice stabilizirana je dvovalentnim kationima Ca 2+ i Mg 2+, dok drugi kationi mogu inhibirati aktivnost ureaze (11). Ureaza je uključena u formiranje gotovo svih stadija patogeneze Helicobacter pyloriosis, od procesa primarne kolonizacije želučane sluznice do formiranja želučane pretarceroze u bolesnika s kroničnom infekcijom Helicobacter pylori.

Ureaza kao faktor kolonizacije želuca N. pylori.

Helicobacter pylori, kao i većina mikroorganizama, nije tolerantan na niske vrijednosti pH, dok je pH medija u želucu zbog prisutnosti velikih količina HCl u pravilu niži (2). Kako bi preživjeli i kolonizirali želučanu sluznicu, mikroorganizmi su prisiljeni prevladati zaštitnu barijeru želučanog soka koristeći poseban evolucijski mehanizam povezan s aktivnošću mikrobne ureaze.

Stoga, pod fiziološkim uvjetima, urea želučanog sadržaja, kontinuirano isporučena transudacijom iz krvne plazme, se hidrolizom cijepa pomoću H. pylori ureaze u NH_a i ugljična kiselina s naknadnim stvaranjem amonijevog hidroksida i HCO₃-anion. Hidroliza ureje dovršena je formiranjem alkalnih produkata, što dovodi do alkalizacije i lokalnog povećanja pH i, shodno tome, zaštite mikroorganizma uz pomoć perifokalnog oblaka amonijaka, koji neutralizira HC1 želučanog sadržaja (13-15). Ovu tezu potvrđuju brojni pokusi na laboratorijskim životinjama (16, 17). Koristeći mutantne ureaze-negativne sojeve H. pylori, istraživači nisu mogli postići kolonizaciju želuca laboratorijskih životinja, dok su ureaze-pozitivni sojevi imali visoku sposobnost kontaminacije. Upotreba specifičnih inhibitora ureaze (acetohidroksamska kiselina, fluorofenamid) također je potpuno spriječila kontaminaciju želuca laboratorijskim modelima helikobakterija (18, 19). Ureaza s površine bakterijske stanice se ne oslobađa autolizom (tj. Smrću same bakterijske stanice), već pomoću selektivnog sekretornog mehanizma koji još nije detaljno dešifriran (20). Uloga te frakcije H. pylori ureaze u procesu kolonizacije želučanog epitela je neutralizacija kiselinske agresije mikrookruženja bakterije. Unutarstanična ureaza H.pylori, uz regulaciju vanjskog pH oko stanične stijenke, stimulira sintezu proteina u kiselom okolišu želučanog sadržaja, čime se osigurava preživljavanje i razmnožavanje mikroorganizama (21). Posljednje, hidroliziranje uree u mikrookruženju (u pericelularnom prostoru, a možda i intracelularno) neutralizira prodiranje iona H + kroz staničnu stijenku bakterije, održavajući unutarstanični potencijal pH na razini potrebnoj za bakterije (14).

Ureaza kao regulator dušične bilance N. pylori.

Sinteza bakterije H. pylori zahtijeva postojanje stalnog izvora dušika, bez kojeg je vitalna aktivnost bakterija jednostavno nemoguća. Urease H. pylori, dobavljač velikih količina amonijaka, daje mikroorganizmima dušik. Ovu reakciju katalizira drugi enzim glutamin sintetaze mikroorganizma. Zahvaljujući ovim procesima NH₃ ugrađene u aminokiseline, a zatim pretvaraju u protein (zbog reakcije amonijaka s glutamatom u obliku glutamina). Moguće je da je evolucijski uvjetovana ključna uloga ureaze povezana upravo s metaboličkim i metaboličkim procesima povezanim s dušikom uree (23).

Uz osiguravanje preživljavanja N.pylori i kolonizacije želuca, produkti vitalne aktivnosti ureaze imaju izravan utjecaj na strukture epitelnog tkiva domaćina.

Ureaza i njezini proizvodi kao otrovne tvari i čimbenici agresije.

Za sada je dokazano da postoji pH gradijent između lumena želuca i površine epitela stanica-pjeg, koji se javlja u sloju sluzi i uzrokovan je izlučivanjem bikarbonata u epitelne stanice želučane sluznice, što osigurava optimalni pH na površini stanice. Upravo taj gradijent sprječava oštećenje stanica ionima H +, budući da mukozni gel usporava brzinu inverzne difuzije vodikovih iona i za to vrijeme bikarbonatni ion ima vremena neutralizirati H + ione, tvoreći takozvanu "mukozno-bikarbonatnu barijeru" (23, 24). Bazno izlučivanje bikarbonata je 5-10% brzine izlučivanja HCl i povećava se s smanjenjem pH. Glikoproteinski sastojci sluzi, koji tvore zaštitnu barijeru sluznice želuca, su glikoproteinski kompleksi velike molekularne mase (molekularna masa 2x106), "umreženi" proteinskim mostovima, koji su, pak, ugrađeni s lipidima u vrlo velike sferne micele (25, 26) oblikuju kontinuirani sloj otporan na proteolizu i štite želučani epitel od djelovanja peptičkih faktora. Sulfidne veze između podjedinica sluznice obaraju pepsinom želučanog sadržaja do monomera glikoproteina ili topljive sluzi, koja nije sposobna formirati gel. U tom smislu, konstantno izlučivanje antrum stanica koje proizvode sluz, ispunjava protok gela s površine. Značajnu ulogu ima i činjenica da je obložena hidrofobnim fosfolipidima (24). Parietalni zaštitni sloj također sadrži ureju. Urea ulazi u parijetalni sloj želučanog sadržaja ekstravazacijom iz krvne plazme, koncentrirajući se blizu međustaničnih prostora (25, 27). U početnoj fazi kolonizacije H.pylori, uz prevladavanje barijernih funkcija želučane kiseline, kako bi se postigla adhezija na epitelne stanice, potrebno je prevladati mukozno-bikarbonatnu barijeru želuca. U svojim radovima (26), skupina autora iz Velike Britanije ukazala je da je udio glikoproteina visoke molekularne mase u stabilnim strukturama sluzi značajno smanjen u bolesnika s želučanim ulkusom povezanim s kroničnim gastritisom povezanim s H. pylori, što im je omogućilo da razmotre ove strukturne promjene kao etiološki čimbenik peptičkog ulkusa. Budući da nije bilo korelacije između proizvodnje pepsina (kao i HC1 i refluksa žuči) i tih promjena, znanstvenici su zaključili da je ovaj fenomen povezan s defektom biosinteze ili s uništavanjem mukozne barijere. R.L. Sidebotham i sur. (25) sugerira da mukolitički učinak može biti posljedica amonijevog karbonata nastalog hidrolizom uree inkorporirane u eluant tijekom frakcioniranja filtrata H. pylori. Eksperimentalno istraživanje ureaze zrna graha zrna graha u prisustvu ureje u potpunosti je potvrdilo tu pretpostavku. Autori su iz sadržaja želuca zdravih dobrovoljaca izolirali visokomolekularne proteine ​​želučane sluzi i utvrdili da su te strukture značajno uništene tijekom inkubacije s H. pylori filtratom s izraženom aktivnosti ureaze u prisutnosti ureje s formiranjem fragmenata molekulske mase 2x106. Štoviše, autori su dokazali da je gubitak glikoproteinskih čestica visoke molekularne mase želučanim mucinom posljedica destabilizirajućeg učinka karbonatno-bikarbonatnog pufera stvorenog na mukoznoj površini u trenutku kad ureaza hidrolizira ureu pretvorenu u želudac iz krvne plazme. Stoga autori opisuju dva glavna mehanizma koji, po njihovom mišljenju, smanjuju barijernu funkciju sluznice želuca: 1) ubrzanje životnog ciklusa i "prometa" (epitela) epitelnih stanica u prisutnosti H. pylori, zbog čega epitelne stanice "jednostavno nemaju dovoljno vremena" za biosintezu sluz; 2) visoke molekularne strukture su "rastavljene" stvaranjem amonijevog karbonatnog pufera uslijed hidrolize ureaze, a sluz iscrpljena odsutnošću visokomolekularnih struktura gubi svoja hidrofobna svojstva i ima manje hidrofobne veze zbog lipida i time gubi svoju čvrstoću i viskozna svojstva. Značajnu ulogu u nastanku ovog patofiziološkog fenomena dali su neki autori koji daju sposobnost amonijaka, koji se stvara pomoću H. pylori ureaze, da uništi monosloj fosfolipida u zaštitnom mukoznom gelu i tako dalje. iscrpiti hidrofobnu barijeru želučane sluznice (28, 29). Japanski istraživači pokazali su da je NH3-posredovano iscrpljivanje intracelularnog mucina u antrumu želuca (30).

Ureaza H. pylori hidrolizira do 85% ureje, transudirana u želučani sadržaj (31). NH sam₃ mogu imati destruktivno djelovanje na međustanične veze epitela sluznice želuca (3).

Akumulirajući se u inficiranoj sluzi u području međustaničnih spojeva, amonijak uništava fiziološku mikroklimu barijere parietalne sluznice koja normalno održava visoki i promjenjivi pH gradijent između želučane šupljine i površine epitelnih stanica. Amonijak značajno povećava pH unutar sluznice, što dovodi do povećanja udjela neioniziranog amonijaka (32). Dobro je poznato da samo neionizirani amonijak može prodrijeti u lipidne membrane epitelnih stanica, a s povećanjem pH od 6,6 do 9,0, njegova prodorna sposobnost raste za 50%. Lako prodirući u staničnu membranu, neionizirani amonijak pretvara se u NH₄ + a HE, zauzvrat, povećava unutarstanične i mitohondrijske pH vrijednosti i time oštećuje mitohondrijsko i stanično disanje te, sukladno tome, energetski metabolizam i vitalnost stanica (33). Kod postavljanja eksperimenta, potrošnja kisika pomoću izoliranih stanica i mitohondrija je inhibirana proporcionalno koncentraciji amonijaka. Zanimljivo je da su znakovi toksičnih učinaka amonijaka na želučani epitel identični promjenama koje su povezane s povećanjem pH medija (32). Uz to, amonijak iscrpljuje alfa-ketoglutarat u ciklusu trikarboksilne kiseline i prekida sintezu ATOP-a u stanicama s aerobnim disanjem, što dovodi do narušene funkcije parijetalnih stanica u dijelu želučane sluznice koja proizvodi kiselinu (14).

S. Hazell i A. Lee (27) iznose izvornu hipotezu prema kojoj NH₃ oštećuje Na + / K + ATPazu želučanog epitela, a time i sustav protonskog prolaza iz želučanih žlijezda u lumen želuca. Do toga dolazi uslijed brze hidrolize ureje od strane H. pylori ureaze u međustaničnim prostorima, što, s jedne strane, povećava protok translucidne ureje u želučanu šupljinu duž koncentracijskog gradijenta, as druge strane (zbog porasta pH) stvara protok Na + u šupljinu želuca i ioni H + duboko u sluznicu formirajući fenomen njihove obrnute difuzije i razaranja sluznice želuca. Osim toga, prema drugim istraživačima, alkalizacija površine želučane sluznice zbog NH₄ + Ioni dovode do natjecanja između njih i iona H + za izmjenu kationa s ionima Na + i slabi „čisti“ protok protona, smanjujući razmjenu Na + / H + u sluznici želuca (39). Ista skupina autora potvrdila je prisutnost fenomena obrnute difuzije vodikovih iona (kiselina) iz želučane šupljine u epitel rashladnog sredstva tijekom infekcije Helicobacter pylori i potvrdila još jedan mehanizam ove pojave neutraliziranjem hidroksilnih iona u iona sluzi H +, koji su također rezultat intragastrične hidrolize ureje (32). Ovi podaci dobili su podršku drugih znanstvenika koji su povezali fenomen obrnute difuzije s nakupljanjem u sloju sluzi NH₃ i NSO₃ anioni (40).

Eksperimentalno je utvrđeno da supernatanti kultura H. pylori u prisutnosti ureje uzrokuju lizu kultura Vero stanica, a otopina amonijaka u koncentraciji od 1,35 mmol / l i više uzrokuje identične stanične promjene (34). Autori su također utvrdili da čak i pri fiziološkim pH vrijednostima, otopina amonijaka u koncentraciji od 2,7 mmol / l može uzrokovati različite citopatske učinke. Xu i sur. (8) proveli su sličan niz pokusa s supernatantom kultura H. pylori i Vero stanica, ali su autori modelirali koncentracije ureje koje odgovaraju fiziološkim koncentracijama u ljudskom želucu. Nakon 24 sata, stanice su podvrgnute intracelularnoj vakuolizaciji, međutim, davanje inhibitora ureaze (acetohidroksamska kiselina) smanjilo je citotoksični učinak u 75% slučajeva. Eksperimenti s živim kulturama H. ​​pylori i stanica linija CRL 1739 i HEP2 doveli su do istih rezultata (35, 36).

Osim vakuolizacije, amonijak izaziva zastoj u mikrovaskulaturama stanica želučane sluznice u mikrovaskulaturi, dezintegraciji stanica površinskog epitela i njihovoj nekrozi (37), au kombinaciji s ishemijom, teškim hemoragijskim oštećenjem i ulcerogenim učinkom (38). Kliničke studije s kroničnim gastritisom povezanim s H. pylori potvrdile su rezultate eksperimentalnog rada i pokazale identične promjene u vaskularnom sloju želučane sluznice (36).

Neki autori (41, 42) objašnjavaju vakuolizaciju staničnih kultura zbog citotoksičnog učinka supernatanata H. pylori sugeriraju da citotoksični protein H. pylori inducira unutarstaničnu vakuolizaciju i da vakuolizirane stanice postaju osjetljivije na NH ubijanje.₃, koji potencira učinak citotoksina. Također je moguće da sojevi nesposobni za proizvodnju citotoksina pokazuju citotoksična svojstva posredovana proizvodnjom NH₃.

Aktivnost ureaze H. pylori također može biti odgovorna za oštećenje sluznice želuca zbog interakcije s imunološkim sustavom.

Ureaza H. pylori i njezina uloga u patogenezi oštećenja sluznice, koju pojačava imunološki sustav.

A. Morris i sur. (43) utvrdili su da aktivnost ureaze ima visok stupanj korelacije s histološkim znakovima kroničnog gastritisa. Kasnije A. Triebling i sur. (44) potvrdili su činjenicu korelacije između histološke manifestacije kroničnog gastritisa u odraslih i razine aktivnosti H. pylori ureaze, što je zabilježeno kod bolesnika s intenzivnom neutrofilnom infiltracijom želučane sluznice.

Stajalište o postojanju korelacije između neutrofilne infiltracije želučane sluznice i aktivnosti ureaze uzrokovalo je velike razlike, jer neki istraživači nisu uspjeli uspostaviti vezu između aktivnosti gastritisa i aktivnosti ureaze helikobaktera (45). Pitanje je ostalo otvoreno sve do 1991. godine, kada su znanstvenici uspjeli pokazati još jedan patobiokemijski mehanizam za nastanak kroničnog gastritisa u pozadini piloričnog helikobakterioze (46). Utvrđeno je da je kronični "aktivni" gastritis, koji karakterizira maksimalnu ozbiljnost upale sluznice u helikobakteriozi i manifestira se neutrofilnom infiltracijom, rezultat biokemijske reakcije između hipoklorne kiseline (oksidansa proizvedenog mijeloperoksidazom iz neutrofilnog fagosoma) i amonijaka s nastankom monokloracidaze.₂Cl (produkt interakcije NH₃ i hipoklorična kiselina) i hidroksilamin NH₂OH, koji su najjači citotoksični čimbenici koji oštećuju tkivo želuca (47, 48). Citotoksična aktivnost mogućih metabolita ovog procesa, konstruirana u silaznom redoslijedu, bila je sljedeća: monokloramin> natrijev hipoklorit> amonijev klorid (49). Citotoksičnost monokloramina određena je visokom lipofilnošću i niskom molekularnom težinom (50).

NH₃ također je u stanju inducirati stvaranje neutrofila radikala superoksidaniona i singletnog kisika ("eksplozija kisika") i može doprinijeti nastanku akutnog gastritisa (51).

Sama ureaza je sposobna djelovati kao aktivator stanica serije monocita-makrofaga, koristeći mehanizam neovisan o lipopolisaharidima H. ​​pylori (52). Uz to, H. pylori ureaza može djelovati kao kemotaktički faktor za monocite i neutrofile (53). Posljednjih godina utvrđeno je da ureaza ima ulogu modulatora imunoloških upalnih reakcija u piloričnom helikobakteriozi. Tako, H. pylori ureaza inducira ekspresiju receptora interleukina 2 na površini monocita i ekspresiju interleukina 8 i faktora tumorske nekroze (54).

Podaci dobiveni u našoj klinici potvrdili su vezu između aktivnosti ureaze H. pylori i upalnih promjena u sluznici želuca kod djece inficirane s Helicobacter pylori (55, 56). Prema rezultatima naših istraživanja, koncentracija metabolita ureaze hidrolize (posebno NH₃) koreliraju s težinom upale želuca.

U isto vrijeme, H. pylori ureaza ima izravan toksični učinak na polimorfonuklearne neutrofile, smanjujući njihovu funkcionalnu aktivnost i doprinoseći reprodukciji H. pylori (50). Ovaj efekt posreduje amonijak, koji inhibira degranulaciju neutrofila, smanjuje aktin kostur, povećava depolimerizaciju aktina i blokira fagosomu i lizosomsku fuziju.

Sumirajući sve gore navedeno, očito je da je ureaza H. pylori faktor koji osigurava kolonizaciju želuca i preživljavanje bakterija u organizmu domaćina. Uz to, metabolički produkti hidrolitičkih reakcija povezanih s ureazom uzrokuju teška oštećenja sluznice želuca u bolesnika s helikobakteriozom. Dugotrajna postojanost patogena uzrokuje, uz upalu, nastanak prekanceroznih promjena.

Ureaza H. pylori i želučana karcinogeneza.

Akumulacija velikih količina amonijaka u sluznici antruma doprinosi razvoju atrofičnih procesa. Obično se pojavljivanju atrofičnih promjena u želučanoj sluznici ubrzava migracija epitelnih stanica. Eksperiment je pokazao etiološku ulogu amonijaka u ubrzanju migracije epitelnih stanica i atrofiji sluznice želuca kod laboratorijskih životinja (57). U patogenetskom modelu karcinogeneze koji je razvio R. Correa, multifokalni atrofični gastritis smatra se potencijalno prekanceroznim stanjem. U slučaju kombiniranog učinka prehrambenih nitrozamina (koji su najsnažniji induktori karcinogeneze) i amonijaka u laboratorijskih životinja, značajno se ubrzava proliferacija stanica s postupnom formacijom slabo diferenciranih adenokarcinoma (58,59). Istodobno, teško je zamisliti da je čitava raznolikost patogenetskih čimbenika onkogeneze svedena na jednostavan mehanički učinak amonijaka, ne uzimajući u obzir ulogu genetskih i drugih čimbenika. To je sve očitije jer daleko od svih pacijenata zaraženih H. pylori razvijaju rak želuca. Međutim, odbacivanje uloge ureaze kao potencijalnog promotora prekanceroznih promjena sluznice je preuranjeno.

Uloga H. pylori ureaze danas se tek počinje proučavati i, unatoč prilično velikom broju publikacija, još nije u potpunosti dekodirana. Daljnje dubinske studije u ovom području bile bi vrlo poželjne za konačno razjašnjenje mehanizama nastanka kroničnog gastritisa povezanog s H. pylori, osobito u djetinjstvu.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)

Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) je spiralna gram-negativna mikroaerofilna bakterija koja inficira sluznicu želuca i dvanaesnika. Helicobacter pylori se ponekad naziva (vidi Z. Zimmerman, YS).

Zablude vezane uz Helicobacter pylori

Često, kada se otkrije Helicobacter pylori, pacijenti počinju brinuti o njihovom iskorjenjivanju. Prisutnost Helicobacter pylori u gastrointestinalnom traktu nije razlog trenutne terapije antibioticima ili drugim sredstvima. U Rusiji, broj nositelja Helicobacter pylori doseže 70% populacije, a velika većina njih ne boluje od bilo kakvih bolesti gastrointestinalnog trakta. Postupak iskorjenjivanja uključuje uzimanje dva antibiotika (na primjer, klaritromicin i amoksicilin). U bolesnika s povećanom osjetljivošću na antibiotike moguće su alergijske reakcije - od dijareje povezane s antibioticima (ne ozbiljne bolesti) do pseudomembranoznog kolitisa, čija je vjerojatnost mala, ali je postotak smrtnih slučajeva visok. Osim toga, uzimajući antibiotike ima negativan učinak na "prijateljski" crijevna mikroflora, mokraćnog sustava i doprinosi razvoju otpornosti na ovu vrstu antibiotika. Postoje dokazi da se nakon uspješne eradikacije Helicobacter pylori, tijekom sljedećih nekoliko godina, najčešće javlja infekcija želučane sluznice, što je 32 ± 11% nakon 3 godine, 82-87% nakon 5 godina, i 90,9% nakon 7 godina ( Zimmerman Y.S.).

Dok se bol ne pojavi, helikobakteriozu ne treba liječiti. Štoviše, u djece do osam godina, terapija eradikacije se uopće ne preporuča, jer imunitet još nije formiran, a nisu razvijena antitijela na Helicobacter pylori. Ako se podvrgnu eradikaciji prije osam godina, nakon jednog dana, nakon kratkog razgovora s drugom djecom, te bakterije će "uhvatiti" (PL Shcherbakov).

Helicobacter pylori definitivno zahtijeva iskorjenjivanje ako bolesnik ima čir na želucu ili čir na dvanaesniku, MALTom ili je imao resekciju želuca zbog raka. Mnogi ugledni gastroenterolozi (ne svi) također uključuju atrofični gastritis na ovom popisu.

Može se preporučiti iskorjenjivanje Helicobacter pylori kako bi se smanjio rizik od razvoja raka želuca. Poznato je da je najmanje 90% slučajeva raka krasta povezano s infekcijom H. pylori (Starostin B.D.).

Čimbenici virulencije Helicobacter pylori

Duodenalni ulkus povezan s Helicobacter pylori

Sheme eradikacije Helicobacter pylori

Eradikacija Helicobacter pylori ne doseže uvijek cilj. Vrlo raširena i neprikladna uporaba uobičajenih antibakterijskih sredstava dovela je do povećanja otpornosti na Helicobacter pylori. Slika na desnoj strani (preuzeta iz članka Belousova Yu.B., Karpova OI, Belousova D.Yu i Beketova AS) pokazuje dinamiku rezistencije na metronidazol, klaritromicin i amoksicilin sojeva Helicobacter pylori izoliranih iz odraslih (gore) i od djece (dolje). Prepoznato je da je u različitim zemljama svijeta (različitim regijama) preporučljivo koristiti različite sheme. U nastavku su navedene preporuke za iskorjenjivanje Helicobacter pylori utvrđenih u Standardima za dijagnostiku i liječenje bolesti ovisnih o kiselini i Helicobacter pylori koje je prihvatilo Znanstveno društvo gastroenterologa iz Rusije. lijekovi. Klaritromicin u shemama iskorjenjivanja moguć je samo u područjima gdje je otpor manji od 15-20%. U područjima s otpornošću većom od 20%, njezina se uporaba preporučuje tek nakon određivanja osjetljivosti Helicobacter pylori na klaritromicin bakteriološkom metodom ili metodom lančane reakcije polimeraze.

Antacidi se mogu koristiti u kompleksnoj terapiji kao simptomatski lijek iu monoterapiji prije mjerenja pH i dijagnoze Helicobacter pylori.

Prva linija antihelikobakterne terapije

Opcija 1. Jedan od inhibitora protonske pumpe (PPI) u standardnoj dozi (omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, 40 mg pantoprazola, 20 mg esomeprazola, 20 mg rabeprazola) i amoksicilin (500 mg 4 puta dnevno ili 1000 mg) mg 2 puta dnevno) u kombinaciji s klaritromicinom (500 mg 2 puta dnevno) ili josamicinom (1000 mg 2 puta dnevno), ili nifuratel (400 mg 2 puta dnevno) tijekom 10-14 dana.

Opcija 2. Lijekovi za opciju 1 (jedan od IPP-a u standardnoj dozi, amoksicilin u kombinaciji s klaritromicinom, ili josamicin, ili nifuratel) s dodatkom četvrte komponente - bizmut tri-kalijev dicitrat 120 mg 4 puta dnevno ili 240 mg 2 puta dnevno unutar 10-14 dana.

Opcija 3 (u prisustvu atrofije sluznice želuca s aklorhidrijom, potvrđena pri pH-metriji). Amoksicilin (500 mg 4 puta dnevno ili 1000 mg 2 puta dnevno) u kombinaciji s klaritromicinom (500 mg 2 puta dnevno) ili josamicinom (1000 mg 2 puta dnevno) ili nifuratel (400 mg 2 puta dnevno). i tri-kalijev dicitrat bizmuta (120 mg 4 puta dnevno ili 240 mg 2 puta dnevno) tijekom 10-14 dana.

Napomena. Ako se oštećenje ulkusa očuva prema rezultatima kontrolne endoskopije, 10. i 14. dan od početka liječenja preporuča se nastavak terapije bizmutom tricalium dicitratom (120 mg 4 puta dnevno ili 240 mg 2 puta dnevno) i / ili PPI polu-doze tijekom 2-4 dana. 3 tjedna. Također je indicirana produljena terapija bizmutovim tri-kalijevim dicitratom kako bi se poboljšala kvaliteta ožiljaka i rano smanjenje upalnog infiltrata.

Opcija 4 (preporučuje se samo za starije pacijente u situacijama u kojima nije moguća potpuna terapija antihelicobacterom):

a) PPI u standardnoj dozi u kombinaciji s amoksicilinom (500 mg 4 puta dnevno ili 1000 mg 2 puta dnevno) i bizmut tricalium dihidratom (120 mg 4 puta dnevno ili 240 mg 2 puta dnevno) tijekom 14 dana

b) bizmut tri-kalijev dicitrat 120 mg 4 puta dnevno tijekom 28 dana. U prisutnosti boli - kratki tijek IPP-a.

Opcija 5 (u prisustvu polivalentne alergije na antibiotike ili pacijentovo odbijanje antibiotske terapije). Jedan od IPP u standardnoj dozi u kombinaciji s 30% vodenom otopinom propolisa (100 ml 2 puta dnevno na prazan želudac) tijekom 14 dana.

Druga linija antihelikobakterne terapije

Izvodi se u odsutnosti eradikacije Helicobacter pylori nakon terapije prvog izbora.

Opcija 1. Jedan od IPP u standardnoj dozi, bizmut tri-kalijev dicitrat 120 mg 4 puta dnevno, metronidazol 500 mg 3 puta dnevno, tetraciklin 500 mg 4 puta dnevno 10-14 dana.

Opcija 2. Jedan od IPP u standardnoj dozi, amoksicilin (500 mg 4 puta dnevno ili 1000 mg 2 puta dnevno) u kombinaciji s preparatom nitrofurana: nifuratel (400 mg 2 puta dnevno) ili furazolidon (100 mg 4 puta dnevno) i tri-kalijev dicitrat bizmuta (120 mg 4 puta dnevno ili 240 mg 2 puta dnevno) tijekom 10-14 dana.

Opcija 3. Jedan od IPP-a u standardnoj dozi, amoksicilin (500 mg 4 puta dnevno ili 1000 mg 2 puta dnevno), rifaksimin (400 mg 2 puta dnevno), bizmut tri-kalijev dicitrat (120 mg 4 puta dnevno) za 14 dana.

Treća linija antihelikobakterne terapije

U nedostatku eradikacije Helicobacter pylori nakon tretmana druge linije, preporuča se odabrati terapiju samo nakon određivanja osjetljivosti Helicobacter pylori na antibiotike.

U posljednjem desetljeću razvijen je velik broj različitih shema eradikacije Helicobacter pylori. Neke sheme trikalija dicitrata na bismutu dostupne su u članku "De-nol".

Preporuke iz Maastrichta IV u shemama eradikacije H. pylori

Godine 1987. osnovana je europska skupina infekcija H. pylori - europska skupina za istraživanje helicobacter pylori (EHSG), čija je svrha bila poticanje interdisciplinarnih studija patogeneze bolesti povezanih s H. pylori. Na mjestu prve konferencije za mirenje svi sporazumi nazivaju se Maastricht. Četvrta konferencija konsenzusa održana je u Firenci u studenom 2010. godine. Izrada smjernica (preporuka) na temelju rezultata ove konferencije trajala je dvije godine. Sheme eradikacijske terapije u skladu s konsenzusom iz Maastrichta IV prikazane su na sljedećoj slici (Maev IV i dr.):

Stručne medicinske publikacije vezane uz bolesti povezane s Helicobacter pylori

• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Kliničke preporuke Ruske gastroenterološke udruge za dijagnosticiranje i liječenje infekcije Helicobacter pylori u odraslih // RHGGK. 2018. No. 28 (1). 55-77.
  
• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. i sur. Liječenje infekcije Helicobacter pylori: mainstream i novation // Ros Journ gastroenterol hepatol Colproctol. Br. 27 (4). 4-21.
  
• Standardi za dijagnostiku i liječenje bolesti povezanih s kiselinom i Helicobacter pylori (Peti sporazum iz Moskve) // XIII kongres NOGR. 12. ožujka 2013
  
• Standardi za dijagnostiku i liječenje bolesti povezanih s kiselinom i Helicobacter pylori (Četvrti sporazum iz Moskve) / Smjernice br. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 str.
  
• Kornienko E.A., Parolova N.I. Otpornost na antibiotike Helicobacter pylori u djece i izbor terapije // Pitanja moderne pedijatrije. - 2006. - Svezak 5. - Broj 5. - str. 46-50.
  
• Zimmerman Ya.S. Problem rastuće otpornosti mikroorganizama na antibiotsku terapiju i perspektive iskorjenjivanja infekcije Helicobacter pylori / U knjizi: Nerešeni i kontroverzni problemi suvremene gastroenterologije. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
  
• Dijagnostika i liječenje infekcije Helicobacter pylori - izvješće konsenzusne konferencije Maastricht IV / Firenca // Bilten praktičara. Posebno izdanje 1. 2012. str 6-22.
  
• Isakov V.A. Dijagnostika i liječenje infekcije Helicobacter pylori: IV. Sporazum iz Maastrichta / Nove smjernice za dijagnostiku i liječenje infekcije H. Pylori - Maastricht IV (Firenca). Najbolja klinička praksa. Rusko izdanje. 2012. Izdanje 2. S.4-23.
  
• Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A., Andreev N.G., Dicheva D.T. Suvremeni aspekti dijagnostike i liječenja infekcije Helicobacter pylori // Medicinsko vijeće. 2012. №8. C. 10–19.
  
• Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
  
• Rakitin B.V. Informacije o konsenzusnoj konferenciji o dijagnostici i liječenju infekcije Helicobacter pylori "Maastricht V" iz izvješća M. Leie na 42. znanstvenom zasjedanju Središnjeg istraživačkog instituta za nuklearna istraživanja, 2-3. Ožujka 2016.
  
• Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonov A.A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. Dijagnostički značaj respiratornih testova u dijagnostici infekcije Helicobacter pylori // Klinička medicina. 2013. No. 2. P. 29–33.
  
• Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. i suradnici Optimizacija terapije H. pylori u suvremenoj kliničkoj praksi // Consilium medicum. - 2016. - №8. - Svezak 18. P. 32-36.
  
• Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A et al. Liječenje infekcije Helicobacter pylori - Maastrichtski V / Florence Consensus Report // Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
  
• Starostin B.D. Liječenje infekcije Helicobacter - Maastricht V / Florence Consensus Report (prijevod s komentarima) // Gastroenterologija Sankt Peterburga. 2017; (1): 2-22.
  
• Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. i dr. Dijagnoza i liječenje infekcije stupića Helicobactera. Odredbe konsenzusa Maastrichta V (2015) // Arhiv interne medicine. Kliničke smjernice. - № 2. - 2017. P. 85-94.
  
• Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori - negativni peptički ulkus: povijesne činjenice i suvremene stvarnosti. Farmateka. 2017; Gastroenterologija / hepatologija: 16-20.

Na internetskoj stranici www.gastroscan.ru u katalogu literature nalazi se odjeljak "Helicobacter pylori" koji sadrži medicinske članke o gastrointestinalnim bolestima povezanim s Helicobacter pylori.

Eradikacija Helicobacter pylori u trudnica i dojilja

Prevalencija Helicobacter pylori u različitim zemljama iu Rusiji

Prema Svjetskoj gastroenterološkoj organizaciji (Helicobacter pylori u zemljama u razvoju, 2010., WGO), više od polovice svjetske populacije su nosioci Helicobacter pylori, a učestalost infekcije značajno varira između različitih zemalja, kao i unutar tih zemalja. Općenito, infekcija se povećava s godinama. U zemljama u razvoju infekcija Helicobacter pylori značajno je izraženija u mladih ljudi nego u razvijenim zemljama.

Helicobacter pylori

Peptični ulkus je bolest koju karakterizira prisutnost čira u sluznici želuca ili čira na dvanaestopalačnom crijevu. Otkriće H. pylori dovelo je do revolucije u idejama o etiologiji, patogenezi, liječenju i prevenciji peptičkog ulkusa. Bolest ulkusa je gotovo 100% povezana s Helicobacter pylori. Značajnu ulogu imaju i stresni faktori i psihološke karakteristike pacijenata, kao i genetski čimbenici u razvoju bolesti.

Morfološka i kulturna svojstva - slična Campylobacteru. Preferira čokoladni agar.

Biokemijska svojstva. Pozitivna je na ureazu, oksidazu i katalazu.

Antigenska svojstva. Ima O- i H-antigene.

Patogeneza lezija. Helikobakteri prodiru kroz sloj sluzi (češće u antrum i duodenum), vežu se za epitelne stanice, prodiru u kriptu i sluznicu. Antigeni bakterija (prvenstveno LPS) stimuliraju migraciju neutrofila i uzrokuju akutnu upalu. Helicobacter lokaliziran u području međustaničnih prolaza, zbog kemotaksije na urei i hemin (razaranje hemoglobina eritrocita u mikrovaskulaturi). Pod djelovanjem ureaze helikobaktera urea se razgrađuje na amonijak, što je povezano s oštećenjem sluznice želuca i dvanaesnika. Mnogi enzimi (mucinaza, fosfolipaza, itd.) Također mogu stimulirati integritet sluznice.

Faktori patogenosti H.pylori prvenstveno uključuju faktore kolonizacije (adhezija, pokretljivost), faktore perzistencije i čimbenike koji uzrokuju bolest. Ključni čimbenici u tropizmu i patogenosti H. pylori uključuju mehanizme adhezije i izlučivanja bakterijskih toksina. Prikazani su dokazi o vodećoj ulozi antigena Lewis B kao receptora za adheziju. Osim toga, važni su želučani mucini i sulfatidi želučane sluznice. Detektiran je Bab A protein patogena (adhezina), koji omogućuje da se mikroorganizam veže za antigen Lewis B krvne grupe prisutan na površini epitelnih stanica želuca. Ostali čimbenici patogenosti su cag A (gen povezan s citotoksinom) i vac A (vakuolacijski citotoksin). Sojevi koji izražavaju ove markere virulencije pripadaju sojevima prvog tipa, koji su povezani s povećanim ulcerogenim i upalnim potencijalom, za razliku od sojeva drugog tipa, koji nemaju te faktore.

Prisutnost sva tri faktora (Bab A, cag A, vacA) bitna je za ispoljavanje patogenih svojstava H. pylori (triplet - pozitivni sojevi). Štetan učinak na sluznicu može se povezati s izravnim djelovanjem bakterijskih toksina i neizravnim djelovanjem kroz imunološki sustav. Dugotrajna perzistencija patogena povezana je s brojnim mehanizmima koji omogućuju prevladavanje zaštitnih barijera sluznice i sposobnost stvaranja kokalnih, nepatogenih oblika.

H. pylori ne dovodi uvijek do razvoja peptičkog ulkusa, međutim, s peptičkim ulkusom ovaj se patogen stalno otkriva. Faktori koji određuju ulcerogenost H. pylori su opsežno proučavani.

Laboratorijska dijagnostika trebala bi biti sveobuhvatna, na temelju nekoliko testova. Metode otkrivanja mogu biti invazivne (povezane s potrebom uzimanja uzoraka biopsije sluznice) i neinvazivne (neizravne).

Glavne metode otkrivanja H. pylori u uzorcima biopsije sluznice.

1. Mikroskopske metode (obojene hematoksilin-eozinom, akridinom narančom, gramom, vodenom fuksinom, injekcijom srebra, fazno-kontrastnom mikroskopijom s određivanjem pokretljivosti).

2. Određivanje aktivnosti ureaze.

3. Izolacija i identifikacija patogena na krutim medijima (obično krvi). Usjevi izvršeni na krvnom agaru, krvnom agaru s amfoterricinom, eritritol - agar s amfoterricinom. Uzgaja se 5-7 dana na 37 ° C u mikroaerofilnim, aerobnim i anaerobnim uvjetima. Pripadnost je određena morfologijom mikroorganizama i njihovih kolonija, spiralnom pokretljivošću, rastom u mikroaerofilnim uvjetima i nedostatkom rasta u aerobnim i anaerobnim uvjetima i na temperaturama +25 i + 42 ° C, prisutnošću oksidaze, katalaze i aktivnosti ureaze.

4. Identifikacija patogenih antigena u ELISA-i.

5. PCR dijagnostika - najosjetljiviji i specifičniji test.

Među neinvazivnim metodama su "test daha", ELISA za detekciju IgG i IgA antitijela.

Liječenje je složeno, uz primjenu metoda rehabilitacije (iskorjenjivanje patogena). Koriste se de-NOL (koloidni bizmutni subcitrat), ampicilin, trihopol (metronidazol) itd.

Testna pitanja:

1. Opće značajke bakterija intestinalne skupine. Opća načela mikrobiološke dijagnostike crijevnih infekcija.

2. Klasifikacija patogene bakterije Escherichia coli. Morfološka, ​​biološka i antigenska svojstva Escherichia.

3. Patogeneza kolibaciloze uzrokovana različitim skupinama patogene kolibaciloze. Mikrobiološka dijagnoza.

4. Morfološka i biološka svojstva salmonele. Salmonella klasifikacija. Salmonella antigenska struktura. Shema Kaufman-White.

5. Patogeneza tifusnih paratifnih infekcija i toksikoinfekcija Salmonella.

6. Metode mikrobiološke dijagnostike tifusa i paratifa u različitim razdobljima bolesti. Serološka dijagnoza tifusa. Vidalova reakcija.

7. Metode mikrobiološke dijagnostike toksikoinfekcija salmonelama

8. Klasifikacija, morfološka i biološka svojstva šigele.

9. Patogeneza i mikrobiološka dijagnostika bakterijske dizenterije (shigellosis).

10. Klasifikacija, morfološka i biološka svojstva Vibrio cholerae.

11. Metode mikrobiološke dijagnostike kolere. Ekspresna dijagnostika kolere 12. Pripravci za specifičnu prevenciju, liječenje i dijagnozu bolesti uzrokovanih patogenim bakterijama iz crijevne skupine.

194.48.155.252 © studopedia.ru nije autor objavljenih materijala. No, pruža mogućnost besplatnog korištenja. Postoji li kršenje autorskih prava? Pišite nam | Kontaktirajte nas.

Onemogući oglasni blok!
i osvježite stranicu (F5)
vrlo je potrebno

Patogeneza Helicobacter pylori

Zašto HelicobacterPylori razvija adenokarcinom želuca s produljenom postojanošću u želucu?

Helicobacter pylori je karcinogen tipa I (tj. Obvezni karcinogen). Slijed događaja u razvoju želučanog adenokarcinoma kao posljedice kronične infekcije Helicobacter pylori može se prikazati kako slijedi:

Nepopulirana sluznica želuca - Helicobacter pylori infekcija - razvoj površinskog gastritisa - razvoj atrofičnog gastritisa - metaplazija želučanog epitela crijevnog tipa - displazija epitela želučane sluznice, adenokarcinom želuca.

Rizik od razvoja adenokarcinoma želuca je posebno velik ako se pojavi infekcija sojevima bakterije Helicobacter Pylori, koji u svom genomu sadrže "otočić cag A". Drugi važan uvjet za razvoj adenokarcinoma je smanjenje funkcije želučane kiseline i formiranje pangastritisa. "Cag A-pozitivni" sojevi Helicobacter Pylori stimuliraju formiranje IL-8 u epitelnim stanicama želuca, što privlači neutrofile i makrofage u upalni fokus. Sintetiziraju IL-1 i TNF-, koji pomažu u smanjenju stvaranja HCl u parijetalnim stanicama želuca. Štoviše, te su promjene najizraženije u pojedinaca s visokom razinom ekspresije alela gena odgovornog za sintezu IL-1. Povećano stvaranje proupalnih citokina povećava rizik od kroničnog atrofičnog gastritisa, povezanog s prekanceroznim želučanim bolestima. Prisutnost "otočića cag A" u genomu Helicobacter Pylori također je povezana sa stimulacijom proliferacije želučanih epitelnih stanica i smanjenom apoptozom tih stanica. Osim toga, Helicobacter pylori tvori toksine koji uzrokuju izravno oštećenje DNA. Ova oštećenja su pogoršana djelovanjem visokih koncentracija reaktivnog kisika i dušika. U uvjetima hipoklorhidrije želučanog soka, sadržaj najvažnijeg antioksidansa, askorbinske kiseline, značajno se smanjuje, stoga se "očekivano trajanje života" ROS i AFA značajno povećava. S dugotrajnom postojanošću u želucu Helicobacter Pylori, sadržaj lipofilnih antioksidanata, ca-karotena i to-tokoferola, koji sprječavaju nakupljanje potencijalno opasnih nitrozamina, naglo se smanjuje u stanicama želučane sluznice. U ovoj fazi, 30-50% bolesnika u epitelnim stanicama želučane sluznice pokazuju različite mutacije gena p53. Nadalje, tijekom vremena, mutacije drugih gena uključenih u karcinogenezu nakupljaju se u epitelnim stanicama želučane sluznice. Metaplazija želučanog epitela javlja se u intestinalnom tipu, zatim se javlja njegova displazija, a rizik od razvoja adenokarcinoma želuca povećava se mnogo puta.

Patogeneza helikobakterioze

Nakon što infektivna doza patogena (104-105 stanica) prodre u želudac, lijepi se na stanice želučanog epitela s maksimalnom koncentracijom u području međustaničnih prostora. Posljednje je vjerojatno posljedica kemotaksije bakterija na mjesta izlučivanja ureje i hemin, koji se koriste za vitalnu aktivnost mikroba. Urea odcijepljena s ureaznom bakterijom pretvara se u amonijak i ugljični dioksid, koji stvaraju zaštitni sloj oko kolonija mikroba, štiteći ih od nepovoljnog pH u želucu. Istodobno, amonijak je jedan od čimbenika koji oštećuju barijeru-bikarbonatnu barijeru i sluznicu želuca. Ostali čimbenici koji utječu na želučani epitel uključuju citotoksin i niz visoko aktivnih enzima koje luče bakterije. Vitalna aktivnost Helicobactera povezana je isključivo s epitelom želučanog tipa. Stoga je patologija dvanaesnika (ili drugih dijelova crijeva i jednjaka), zbog Helicobactera, moguća samo u prisutnosti želučane metaplazije u dvanaesniku (ili drugim dijelovima gastrointestinalnog trakta) [35].

Nakon adhezije helikobaktera na epitel želučanog tipa, mogu se pojaviti dvije varijante tijeka infektivnog procesa.

Prva je primarna potencija patogena, u kojoj nema kliničkih manifestacija bolesti, ali je moguće otkriti minimalno izražene morfološke promjene u sluznici. Rezultat je asimptomatski tijek, praćen bakterijskim izlučivanjem, au slučajevima teške imunodeficijencije javljaju se simptomi kroničnog gastritisa [43].

Drugi je akutni gastritis, praćen kliničkim simptomima i karakterističnom morfologijom. Zabilježena je infiltracija sluznice želuca s segmentiranim nuklearnim leukocitima i makrofagima, koji fagocitiraju dio helikobaktera. Posljedica toga je izlučivanje makrofaga posrednika imunološkog odgovora: faktor nekroze tumora, interleukin-1, citokinaza. Njihov utjecaj na prostaglandin sintetazu - prostaglandin pojačava upalni odgovor [44].

Nakon slijeganja akutnih događaja, u pravilu se razvija kronični oblik gastritisa. U ovom slučaju, sluznica želuca je pretežno infiltrirana s limfocitima. Najveće morfološke promjene nalaze se u antrumu želuca.

Tako su helikobakterije glavni etiopatogenetski čimbenici u razvoju kroničnog antralnog gastritisa (kronični gastritis tipa B).

U genezi razvoja čireva na mediogazu postoji razlika između agresivne sposobnosti želučanog soka i otpornosti sluznice bikarbonatne barijere i same želučane sluznice, oštećene bakterijskim čimbenicima [44].

Veza između infekcije s Helicobacter i čir na dvanaestercu mogu se shematski na slijedeći način: oštećenja sluznice-bikarbonat barijeru i sluznicu faktora želuca, uključujući povećane kiselosti u piloričkog želucu uzrokuje želučani metaplazije u dvanaesniku, a potom i H.pylori iz želuca u duodenum ( u područja želučane metaplazije), tada se razvija aktivni duodenitis (u pozadini stanja imunodeficijencije i drugih povoljni čimbenici), konačno, nastaje čir na dvanaesniku (u čijem je nastanku jačanje agresivnih svojstava želučanog soka od primarne patogenetske važnosti).

Također se pretpostavlja da kronični Helicobacter gastritis nije samo čimbenik rizika za nastanak peptičkog ulkusa, nego i raka želuca [39].

Patogeneza Helicobacter pylori

Za razliku od akutnog gastritisa, simptomi kroničnog gastritisa su obično manje izraženi, ali konstantniji. Mučnina i nelagoda mogu se pojaviti u gornjem dijelu trbuha, ponekad popraćeno povraćanjem, ali krvavo povraćanje nije karakteristično. Najčešći uzrok kroničnog gastritisa je infekcija H. pylori. Prije nego što je prepoznata glavna uloga H. pylori, glavni uzrok kroničnog gastritisa smatrali su drugi uporni podražaji, uključujući psihički stres, kofein, alkohol i pušenje.

Autoimuni gastritis (najčešći uzrok atrofičnog gastritisa) je manje od 10% svih opažanja kroničnog gastritisa i najčešći je oblik kroničnog gastritisa kod bolesnika bez infekcije H. pylori. Rjeđe, kronični gastritis je induciran zračenjem, kroničnim refluksom žuči, mehaničkom traumom ili sistemskim bolestima, kao što su Crohnova bolest, amiloidoza, graft protiv bolesti domaćina.

Otkriće H. pylori revolucioniralo je naše razumijevanje kroničnog gastritisa. Ovi spiralni ili zakrivljeni mikroorganizmi otkriveni su u uzorcima želučane biopsije u gotovo svih bolesnika s čira na dvanaesniku i kod većine osoba s čira na želucu ili kroničnim gastritisom. U svom poznatom eksperimentu, dobitnik Nobelove nagrade Barry Marshall popio je otopinu koja je sadržavala H. pylori i izazvala blagi gastritis. Upravo ta ne baš ispravna i sigurna metoda proučavanja zaraznih bolesti pokazala je patogenost H. pylori.

Akutna infekcija H. pylori u većini slučajeva nije popraćena nikakvim primjetnim simptomima, a medicinska skrb nije potrebna, ali kronični gastritis u konačnici uzrokuje pacijenta kod liječnika. H. pylori se nalazi u 90% osoba s kroničnim gastritisom, uglavnom antralnim. H. pylori igra važnu ulogu u razvoju drugih bolesti želuca i dvanaesnika.

Na primjer, povećanje izlučivanja klorovodične kiseline, koja se javlja tijekom gastritisa povezanog s Helicobacter, može uzrokovati peptički ulkus. Osim toga, infekcija H. pylori povećava rizik od raka želuca.

a) Epidemiologija. U Sjedinjenim Američkim Državama, rizici infekcije H. pylori uključuju siromaštvo, prenaseljenost, etničku pripadnost (pripadnici rase Negroida i potomci starosjedilačkog stanovništva Meksika imaju povećan rizik), niska razina obrazovanja, život u ruralnim područjima i rođenje izvan Sjedinjenih Država. Razina kolonizacije H. pylori u svijetu varira od 10 do 80%. U područjima s visokom razinom kolonizacije H. pylori, infekcija se javlja već u djetinjstvu, a infekcija traje već desetljećima.

Način prijenosa H. pylori nije precizno definiran, ali budući da su ljudi jedini poznati rezervoari infekcije, oralno-oralni, fekalno-oralni i kućanski su najvjerojatniji način prijenosa. Sličan mikroorganizam, H. heilmannii, uzrokuje sličnu bolest, ali njeni rezervoari su mačke, psi, svinje i primati. Morphologically, H. pylori i H. heilmannii su teško razlikovati, ali identifikacija H. heilmannii infekcije je važno, jer ukazuje na potrebu liječenja domaćih životinja kako bi se spriječila ponovna infekcija životinje domaćina.

b) Patogeneza. H. pylori infekcija je najčešći uzrok kroničnog gastritisa. Bolest se uglavnom manifestira u obliku antralnog gastritisa s hipersekrecijom klorovodične kiseline u uvjetima hipogastrinemije. Ovi pacijenti imaju povećan rizik od razvoja čira na dvanaestopalačnom vratu, a srčani odjel je vrlo rijetko uključen u proces. Kod mnogih pacijenata gastritis napreduje i uključuje tijelo i dno želuca (pangastritis).

H. pylori se prilagodio postojanju u posebnoj ekološkoj niši, koju predstavlja sluz na površini želučanog epitela. Iako H. pylori može upasti u želučanu sluznicu, nije otkrivena histološkim pregledom, pa je uloga takve invazije u razvoju bolesti nepoznata.

Postoje 4 faktora koji osiguravaju virulentnost H. pylori:
- flagellum, dopuštajući bakterijama da se kreću u gustoj sluzi;
- ureaza, koja tvori amonijak iz endogene ureje i tako lokalno povećava pH u želucu;
- adhezini koji pojačavaju prianjanje bakterija na površinu foveolarnih stanica;
- gen A (CagA) povezan s citotoksičnim djelovanjem, koji može biti uključen u razvoj čira ili raka (taj mehanizam nije u potpunosti shvaćen).

Mehanizmi kojima H. ​​pylori uzrokuje gastritis nisu u potpunosti definirani, ali je poznato da infekcija dovodi do povećanja izlučivanja klorovodične kiseline i poremećaja uobičajenih zaštitnih mehanizama u želucu i dvanaesniku. Stoga je gastritis povezan s Helicobacter-om rezultat neravnoteže između čimbenika zaštite sluznice želuca i duodenuma i čimbenika koji oštećuju ovu zaštitu.

Tijekom vremena, kronični antralni gastritis Helicobactera napreduje do pangastritisa, što je praćeno multifokalnom atrofijom mukoze (multifokalni atrofični gastritis), smanjenim izlučivanjem klorovodične kiseline, intestinalnom metaplazijom i povećanim rizikom od razvoja adenokarcinoma želuca. Mehanizmi na kojima se temelji ovaj proces su nepoznati, ali interakcije između organizma domaćina i bakterije vjerojatno igraju ključnu ulogu.

Na primjer, neki tipovi polimorfizama gena koji kodiraju sintezu proupalnog citokina IL-1b koreliraju s razvojem pangastritisa nakon infekcije s H. pylori. Polimorfizam gena TNF i nekoliko drugih gena povezanih s upalnim odgovorom također utječu na ishod infekcije H. pylori. Težina bolesti može biti posljedica genetskih karakteristika sojeva H. pylori. Na primjer, gen CagA (marker patogenosti) je otkriven u 50% svih sojeva H. pylori i u 90% sojeva mikroorganizama izoliranih u populacijama s visokim rizikom razvoja raka želuca.

c) Morfologija. U uzorcima biopsije želučane sluznice inficiranih bolesnika, obično se otkriva H. pylori. Mikroorganizmi su koncentrirani u površinskom sloju sluzi, pokrivajući epitelne stanice i cervikalne žlijezde. Distribucija H. pylori može biti neujednačena, područja masivne kolonizacije mogu se graničiti na područjima gdje su prisutni pojedinačni mikroorganizmi. U teškim slučajevima, bakterije potpuno pokrivaju cijelu luminalnu površinu foveolarnih i cervikalnih stanica i mogu čak prodrijeti u želučane jame. Mikroorganizmi se bolje otkrivaju posebnim bojanjem.

H. pylori ima tropizam do epitela želuca i obično se ne nalazi u područjima intestinalne metaplazije želučane sluznice i dvanaestopalačnog crijeva. Međutim, H. pylori se može naći u područjima piloričke metaplazije kronično oštećene duodenalne sluznice ili u sluznici želučanog tipa tijekom Barrettovog jednjaka.

Obično se H. pylori otkriva u antrumu želuca. Kardijalni odjel, unatoč jasnoj vezi između kolonizacije i antruma, rijetko je pogođen. Prisutnost H. pylori nije karakteristična za sluznice dna i tijela želuca koje proizvode kiseline, osim u slučajevima masivne kolonizacije. Dakle, za dijagnozu gastritisa povezanog s Helicobacterom, poželjna je biopsija iz antruma. Tijekom endoskopskog pregleda, sluznica antruma inficirana s H. pylori obično je hiperemična i ima grubi ili nodularni izgled.

Upalni infiltrat obično karakterizira različit broj neutrofila u lamina propria želučane sluznice, uključujući one koji prodiru u bazalnu membranu i postaju intraepitelni, te također ulaze u lumen želučanih jamica, formirajući apscese u njima. Osim toga, veliki broj plazma stanica, često u obliku klastera ili slojeva, kao i brojni limfociti i makrofagi određeni su u površinskim područjima lamina propria. Intraepitelni neutrofili i subepitelne plazma stanice su karakteristično obilježje gastritisa povezanog s Helicobacter.

Aktivni upalni proces može dovesti do zadebljanja želučanih nabora, što izgleda kao rana infiltrativna formacija. Dugogodišnji gastritis povezan s Helicobacterom može se proširiti na tijelo i dno želuca, a sluznica može postati atrofična. Često su prisutne limfoidne nakupine, koje ponekad sadrže i germinalne centre, i mogu biti limfoidno tkivo povezano s sluznicama, koje se mogu pretvoriti u MALT limfom.

d) Klinički znakovi. Osim histološkog pregleda, postoje i druge dijagnostičke metode koje mogu otkriti mikroorganizme: neinvazivni serološki test za otkrivanje antitijela na H. pylori, analizu stolice; respiratorni test ureaze na temelju sposobnosti bakterijske ureaze da formira amonijak. U proučavanju biopsijskog materijala želučane sluznice izvodi se brzi ureazni test ili bakterijska kultura, a bakterijska DNK ekstrahira se PCR-om.

Učinkovit tretman za infekciju H. pylori je kombinirana uporaba antibiotika i lijekova iz skupine inhibitora protonske pumpe. Pacijenti s gastritisom povezanim s Helicobacterom obično se oporave nakon takve terapije, međutim, u slučaju nepotpune eradikacije patogena ili reinfekcije, može doći do recidiva bolesti. Razvoj cjepiva za prevenciju i liječenje H. pylori infekcije je još uvijek u ranim fazama studije. U nastavku je opisan peptički ulkus, komplikacija kroničnog gastritisa Helicobacter pylori.

Gastritis povezan s Helicobacterom:
(A) Spiralne spirale Helicobacter pylori jasno su vidljive s impregnacijom srebrom prema Wortin-Starry metodi.
U površinskom sloju sluzi određuje se velik broj mikroorganizama.
(B) Brojni intraepitelni neutrofili, kao i neutrofili u području lamine proprije želučane sluznice.
(B) Limfoidne skupine s klicinim centrima,
kao i brojne subepitelne plazma stanice u površinskim dijelovima lamina propria sluznice želuca su karakteristični znakovi gastritisa povezanog s Helicobacter. Mehanizmi oštećenja (od blage do ulceracije, što može otežati akutni ili kronični gastritis) i zaštitu sluznice želuca.
Dno ulkusa je predstavljeno slojevima nekrotičnih stanica, upalnih stanica, granulacijskog tkiva i vlaknastog tkiva.
Fibroza, za razvoj za koju je potrebno određeno vrijeme, primjećuje se samo kod kroničnih lezija.
NSAID - nesteroidni protuupalni lijekovi.