H2 blokatori receptori histamina

H2 blokatori histaminskih receptora su lijekovi čije je glavno djelovanje usmjereno na liječenje kiselinski ovisnih bolesti probavnog trakta. Najčešće, ova skupina lijekova propisana za liječenje i prevenciju čira.

Mehanizam djelovanja H2-blokatora i indikacije za uporabu

Receptori stanica histamina (H2) nalaze se na membrani unutar želučane stijenke. To su parijetalne stanice koje su uključene u proizvodnju klorovodične kiseline u tijelu.

Prekomjerna koncentracija uzrokuje poremećaje u funkcioniranju probavnog sustava i dovodi do čira.

Tvari koje se nalaze u H2-blokatorima imaju tendenciju smanjiti razinu proizvodnje želučanog soka. Također inhibiraju gotovu kiselinu, čija je proizvodnja izazvana konzumacijom hrane.

Blokiranje receptora histamina smanjuje proizvodnju želučanog soka i pomaže u suočavanju s patologijama probavnog sustava.

U vezi s djelovanjem, H2-blokatori se propisuju za takve uvjete:

• čir (i želuca i dvanaesnika);
• stresni ulkus - uzrokovan teškim somatskim bolestima;

Doziranje i trajanje primanja H2-antihistaminskih lijekova za svaku od ovih dijagnoza propisuju se pojedinačno.

Klasifikacija i popis blokatora H2 receptora

Izdvojite 5 generacija lijekova za blokiranje H2, ovisno o aktivnom sastojku u sastavu:

• I generacija - aktivni sastojak cimetidin;
• II generacija - aktivni sastojak ranitidin;
• III generacija - aktivna tvar famotidin;

Postoje značajne razlike između lijekova različitih generacija, prije svega u težini i intenzitetu nuspojava.

H2 blokatori I generacije

Trgovački nazivi uobičajenih H2-antihistaminskih lijekova prve generacije:

Gistodil. Snižava bazalnu i histaminsku induciranu proizvodnju klorovodične kiseline. Glavna svrha: liječenje akutne faze peptičkog ulkusa.

Uz pozitivan učinak, lijekovi ove skupine izazivaju takve negativne pojave:

• anoreksija, nadutost, konstipacija i proljev;
• inhibiranje proizvodnje jetrenih enzima koji su uključeni u metabolizam lijekova;
• hepatitis;
• poremećaji srca: aritmija, hipotenzija;
• privremeni poremećaji središnjeg živčanog sustava - najčešće se javljaju kod starijih osoba i pacijenata u posebno teškom stanju;

Zbog velikog broja ozbiljnih nuspojava, blokatori H2 generacije prve generacije praktički se ne koriste u kliničkoj praksi.

Češća mogućnost liječenja je uporaba H2 blokatora histamina II i III generacije.

H2-blokatori II generacije

Popis lijekova ranitidin:

Gistak. Imenovan peptičkim ulkusom, može se koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima protiv čira. Gistak sprječava refluks. Trajanje učinka - 12 sati nakon jedne doze.

Nuspojave ranitidina:

• glavobolje, napadaje vrtoglavice, povremeno zamućenje svijesti;
• promjene u rezultatima testa jetre;
• bradikardija (smanjenje učestalosti kontrakcija srčanog mišića);

U kliničkoj praksi primijećeno je da je podnošljivost ranitidina u organizmu bolja od tolerancije cimetidina (lijekova prve generacije).

H2 generatori H2 generacije

Nazivi H2-antihistaminskih lijekova III generacije:

Ultseran. On djeluje supresivno na sve faze proizvodnje klorovodične kiseline, uključujući stimuliranu unosom hrane, distancu želuca, učincima gastrina, kofeina i djelomično acetilkolina. Trajanje djelovanja - od 12 sati do dana, jer se obično lijek propisuje ne više od 2 ili čak 1 put dnevno.

Nuspojave famotidina:

• gubitak apetita, poremećaji prehrane, promjene okusa;
• umor i glavobolje;
• alergija, bol u mišićima.

Među pažljivo proučavanim H-2 blokatorima, famotidin se smatra najučinkovitijim i bezopasnim.

Generacija H2 blokatora IV

Trgovački naziv H2-blokator histamin IV generacija (nizatidin): Axid. Osim što inhibira proizvodnju klorovodične kiseline, značajno smanjuje aktivnost pepsina. Koristi se za liječenje akutnog crijevnog ili želučanog ulkusa, te je učinkovit u sprječavanju recidiva. Jača zaštitni mehanizam gastrointestinalnog trakta i ubrzava zacjeljivanje ulceriranih mjesta.

Nuspojave tijekom uzimanja Axide nisu vjerojatne. U pogledu učinkovitosti, nizatidin je jednak famotidinu.

H2-blokatori V generacije

Trgovački naziv Roxatidine: Roxane. Zbog visoke koncentracije roksatidina, lijek značajno potiskuje proizvodnju klorovodične kiseline. Aktivna tvar se gotovo potpuno apsorbira iz zidova probavnog trakta. S istovremenim uzimanjem hrane i lijekova protiv antacida, učinkovitost Roxana se ne smanjuje.

Lijek je iznimno rijedak i ima minimalne nuspojave. Istodobno, ona pokazuje manju aktivnost za suzbijanje kiseline u usporedbi s lijekovima treće generacije (famotidin).

Značajke primjene i doza blokatora H2-histamina

Preparati ove skupine propisuju se pojedinačno, na temelju dijagnoze i stupnja razvoja bolesti.

Doziranje i trajanje terapije određuju se na temelju toga koja skupina H2-blokatora je optimalna za liječenje.

Jednom u tijelu pod istim uvjetima, aktivni sastojci lijekova različitih generacija apsorbiraju se iz gastrointestinalnog trakta u različitim količinama.

Osim toga, sve se komponente razlikuju po performansama.

Blokator H2 receptora

H-blokatori ₂ -histaminski receptori su lijekovi koji blokiraju H ₂ -histaminske receptore parijetalnih stanica sluznice želuca (koje je popraćeno smanjenjem izlučivanja želučanog soka) i imaju učinak protiv čira.

Lijekovi u ovoj skupini blok N ₂ -Histaminski receptori parijetalnih stanica sluznice želuca i imaju učinak protiv čira.

Stimulacija H ₂ -histaminski receptori su popraćeni povećanim izlučivanjem želučanog soka, što je uzrokovano povećanjem unutarstaničnog cAMP pod utjecajem histamina.

Na pozadini uporabe blokatora H ₂ -Histaminski receptori smanjuju izlučivanje želučane kiseline.

Ranitidin inhibira bazalni i stimulirani histamin, gastrin i acetilkolin (u manjoj mjeri) izlučivanje klorovodične kiseline. Pomaže povećati pH želučanog sadržaja, smanjuje aktivnost pepsina. Trajanje lijeka u jednoj dozi je oko 12 sati.

Famotidin inhibira bazalnu i stimuliranu proizvodnju klorovodične kiseline pomoću histamina, gastrina, acetilkolina. Smanjuje aktivnost pepsina.

Cimetidin inhibira histaminom posredovano i bazalno izlučivanje klorovodične kiseline i neznatno utječe na proizvodnju karbaholina. Inhibira sekreciju pepsina. Nakon gutanja, terapijsko djelovanje nastaje nakon 1 sata i traje 4-5 sati.

Ranitidin se nakon oralnog davanja brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija se postiže unutar 2-3 sata nakon doze od 150 mg. Bioraspoloživost lijeka - oko 50% zbog učinka "prvog prolaza" kroz jetru. Obrok ne utječe na stupanj apsorpcije. Vezanje proteina u plazmi - 15%. Prolazi kroz posteljicu. Volumen distribucije lijeka - oko 1,4 l / kg. Poluživot traje 2-3 sata.

Famotidin se dobro apsorbira u probavnom traktu. Maksimalna razina lijeka u krvnoj plazmi određuje se nakon 2 sata nakon oralne primjene. Vezanje na proteine ​​plazme je oko 20%. Mala količina lijeka metabolizira se u jetri. Većina se izlučuje nepromijenjena u urinu. Poluživot od 2,5 do 4 h.

Nakon oralne primjene, cimetidin se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Biološka raspoloživost je oko 60%. Poluživot lijeka je oko 2 sata, a vezanje na proteine ​​plazme je oko 20-25%. Uglavnom se izlučuje nepromijenjenim urinom (60-80%), djelomično se metabolizira u jetri. Cimetidin prolazi kroz placentarnu barijeru, prodire u majčino mlijeko.

• Prevencija i liječenje čira na želucu i / ili čira na dvanaesniku.
• Zollinger-Ellisonov sindrom.
• Erozivni refluksni ezofagitis.
• Prevencija postoperativnih ulkusa.
• Ulcerozne lezije gastrointestinalnog trakta povezane s uporabom nesteroidnih protuupalnih lijekova.

• Preosjetljivost.
• Trudnoća.
• Dojenje.

Oprezno, lijekovi ove skupine propisani su u sljedećim kliničkim situacijama:

• Nedostatak jetre.
• Zatajenje bubrega.
• Dječja dob.

• Sa strane središnjeg živčanog sustava:
  • Glavobolja.
  • Vrtoglavica.
  • Osjećaj umora
• Iz probavnog trakta:
  • Suha usta.
  • Gubitak apetita
  • Povraćanje.
  • Bolovi u trbuhu.
  • Nadutost.
  • Zatvor.
  • Proljev.
  • Povećana aktivnost jetrenih transaminaza.
  • Akutni pankreatitis.
• Od kardiovaskularnog sustava:
  • Bradikardija.
  • Smanjen krvni tlak.
  • Atrioventrikularni blok.
• Iz hemopoetskog sustava:
  • Trombocitopenija.
  • Leukopenija.
  • Pancitopenija.
• Alergijske reakcije:
  • Osip kože.
  • Svrbež.
  • Angioedem.
  • Anafilaktički šok.
• Od osjetila:
  • Pareza smještaja.
  • Zamagljena vizualna percepcija.
• Iz reproduktivnog sustava:
  • Ginekomastija.
  • Amenoreja.
  • Smanjen libido.
  • Impotencija.
• Ostalo:
  • Alopecija.

Prije upotrebe ove skupine lijekova potrebno je isključiti prisutnost malignih tumora u želucu i dvanaesniku.

U pozadini liječenja lijekovima iz ove skupine, treba se suzdržati od potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i psihomotornu brzinu.

Opasnost od kardiotoksičnih učinaka H blokatora ₂ -Histaminski receptori su povišeni u bolesnika sa srčanim oboljenjima, oštećenjem funkcije jetre i / ili bubrega, s brzim intravenskim davanjem i upotrebom visokih doza.

Tijekom liječenja izbjegavajte uzimanje hrane, pića ili lijekova koji iritiraju želučanu sluznicu.

Ranitidin može uzrokovati akutne napade porfirije.

Famotidin i cimetidin mogu dovesti do lažno negativnih rezultata pri provođenju alergijskih kožnih testova.

Bolesnici stariji od 75 godina trebaju prilagoditi dozu ove skupine lijekova (osobito cimetidin).

H2 blokatori

H1 i H2 blokatori receptora

Trenutno postoje dva tipa histaminskih receptora (H1 i H2) koji se nalaze u različitim organima i tkivima. Kada su ti receptori uzbuđeni, javljaju se brojne promjene u tijelu.

Blokatori H1 receptora zastupljeni su uglavnom sredstvima za liječenje i prevenciju alergijskih reakcija (difenhidramin, suprastin, diazolin itd.), A njihova inhibicija CNS H1 receptora omogućuje im da se koriste kao sedativi.

To je poznato pod utjecajem histamina stimuliraju se sve probavne, pljuvačne, želučane i gušterače žlijezde, sekrecija žuči. Međutim, najizraženija stimulacija se promatra parietalne stanice želuca, za proizvodnju klorovodične kiseline. GH2 receptori želuca povezani su s adenilat ciklazom, a pod utjecajem histamina povećava razinu cikličkog AMP-a, koji može aktivirati karbonsku anhidrazu, koja je uključena u stvaranje slobodnih klornih i vodikovih iona. Blokatori H2-receptora inhibiraju proizvodnju klorovodične kiseline u parijetalnim stanicama, kao i pepsin.

Antagonisti histamin H2 receptora

Antagonisti H2 receptora uključuju cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin i roksatidin.

Cimetidin (tagomet, zinemet) je derivat imidazola i sličan je strukturi histamina, sadrži gvanin skupinu kao supstituent u bočnom lancu. Ranitidin umjesto imidazolnog prstena ima furan i druge supstituente u bočnom lancu. Takve promjene u strukturi molekule ranitidina značajno su smanjile njegovu lipofilnost u usporedbi s cimetidinom i povećale selektivnost djelovanja na histamin H2 receptora parijetalnih stanica.

Cimetidin, za razliku od gastrozepina i ranitidina, smanjuje razinu reduciranog citokroma P450 i značajno inhibira aktivnost anilin-hidroksilaze u monooksigenazama jetre. Cimetidin inhibira aktivnost jetre s metabolizmom lijekova za 26% zbog supresije aktivnosti citokroma P450, dok ranitidin i gastrozepin praktički ne utječu na tu funkciju. Na temelju farmakokinetičkih studija može se smatrati da su gastrozepin i ranitidin lijekovi izbora za kombinirane oblike oštećenja jetre i peptičkog ulkusa. Primjena cimetidina zbog inhibicijskog učinka na citokrom P450, s kombinacijom ovih bolesti je kontraindicirana. Ne smije se kombinirati s drugim lijekovima kojima je moguća interferencija na razini jetrenog sustava koji metabolizira lijek (antikoagulanti, trankvilizatori iz serije benzodiazepina, itd.). S dobi, u bolesnika s peptičkim ulkusom, volumen distribucije se smanjuje, plazma, bubrežni klirens lijeka, vrijeme eliminacije je produljeno, što zahtijeva prilagodbu doze. Farmakokinetika cimetidina varira s različitim patološkim stanjima, osobito u kroničnom zatajenju bubrega.

U dozi od 300 mg, lijek inhibira lučenje bazalne kiseline kod pacijenata s čira na dvanaesniku u 95% tijekom 5 sati, a noćno izlučivanje za 80%. Nakon povlačenja cimetidina, kisela želučana sekrecija se ne povećava. Cimetidin smanjuje ne samo koncentraciju iona H +, već i volumen želučane sekrecije, tj. inhibira izlučivanje pepsina, bez utjecaja na njegovu koncentraciju.

Klinička opažanja su pokazala da je stupanj inhibicije bazalnog otpuštanja kiseline manje ovisan o dozi i više o koncentraciji cimetidina u krvi. Velika promjena ovisnosti o dozi lijeka otkrivena je pri promjeni izlučivanja tijekom noći. Dakle, cimetidin u dozama od 200, 300 i 400 mg smanjuje emisije noćnih kiselina za 56, 89 i 95%, respektivno. Noćno praćenje pH vrijednosti omogućuje vam određivanje optimalne pojedinačne doze lijeka. Cimetidin također inhibira inzulin, kofein ili pentagastrin izazvano izlučivanje klorovodične kiseline. Nedostatak učinka na cimetidin se očigledno može objasniti nasljednom ili stečenom patologijom H2 receptora, nedovoljnom individualnom dozom lijeka, uključivanjem u hiperklorhidriju i drugim čimbenicima.

Pokazalo se da ovaj lijek međudjeluje s veznim položajima H2 receptora koji se nalaze u plazmatskoj membrani.

Hipergastrinemiju, koja se mogla očekivati ​​s izraženom inhibicijom izlučivanja želučane kiseline, nisu pronašli svi istraživači. Povećanje koncentracije gastrina u serumu povezano je s hiperplazijom stanica koje proizvode gastrin (G-stanice) u antrumu želuca otkrivenim tijekom liječenja cimetidinom, koji je otkriven u velikom broju bolesnika s duodenalnim ulkusom koji su primali lijek u dozi od 1000 mg dnevno tijekom 1 mjeseca. Vjeruje se da hiperplazija tih stanica može doprinijeti brzom ponovnom pojavljivanju čira nakon povlačenja cimetidina.

Cimetidin nema značajan učinak na koncentraciju pepsina, njegovo oslobađanje je samo neznatno smanjeno smanjenjem volumena želučane sekrecije.

Pokazalo se da lijek stimulira kontrakciju želuca, iako u isto vrijeme smanjuje ton pylorskog sfinktera, što ubrzava evakuaciju sadržaja iz želuca. Ovaj učinak cimetidina povezan je s hipergastrinemijom koja se javlja kod brojnih pacijenata u odnosu na pozadinu njegove primjene. To je poznato Gastrin stimulira kontrakciju želuca, osobito njegov antrum, i smanjuje ton pyloric sfinktera. Nakon liječenja cimetidinom, motorička aktivnost želuca i duodenuma normalizirana je u većine bolesnika. Međutim, inhibicijski učinak cimetidina na motoričku aktivnost gastroduodenalnog sustava slabiji je po snazi ​​i trajanju od utjecaja perifernih blokatora M-antikolinergika.

Farmakokinetika. Biološka raspoloživost cimetidina kod zdravih bolesnika je 72%, a kod bolesnika s peptičkim ulkusom 60% nakon uzimanja 200 mg lijeka, T1 / 2 je 2 sata, klirens plazme 490 ml / min, bubrežni klirens 390 ml / min. S dobi i povećanjem tjelesne težine povećava se klirens lijeka. Terapeutska koncentracija cimetidina je 0,5 μg / ml. Lijek se metabolizira u jetri, djelomično izlučuje u mokraći, djelomično u izmet. Prolazi kroz posteljicu i izlučuje se mlijekom.

Cimetidin je potencijalni inhibitor mikrosoma jetre (aktivnost oksigenaze) i posebno inhibira mikrosomalni metabolizam varfarina, diazepama, difenina i propranolola.

Lijek se propisuje za čir na želucu i duodenalni ulkus, Zollinger-Ellisonov sindrom, akutno gastrično krvarenje, ezofagitis, refluksni ezofagitis.

Kod cimetidina u usporedbi s placebom, kod većine bolesnika čirevi čira dvanaesnika iznosili su 82,6%, a cimetidin i 48% placebo. U otprilike polovici bolesnika ulkus duodenala zacjeljuje u prva 2 tjedna, u 67% nakon 3 tjedna i 89% nakon 4 tjedna; čir na želucu u 57-64% nakon 4 tjedna i 91% nakon 8 tjedana. Valja napomenuti da paralelizam između zarastanja gastroduodenalnih ulkusa i stupnja suzbijanja izlučivanja želučane kiseline nije uvijek opažen.

U nekim slučajevima, uz neuspješnu monoterapiju, preporučuje se kombinirati cimetidin s lijekovima drugog mehanizma (sukralfat, periferni M-holinoblokator ili antagonist M-kolinergičkih receptora želuca - pirenzepin), što povećava učestalost zacjeljivanja čira duodenala i uzrokuje manje komplikacija.

O pitanju optimalne doze cimetidina raspravljalo se prilično dugo. Smatralo se da je za zacjeljivanje čira na dvanaesniku bolje propisati cimetidin u dozi od 1 g dnevno. Budući da je dnevna sekrecija potisnuta puferovanim učinkom hrane, inhibicija lijeka noćnog izlučivanja je od veće važnosti. Analizirajući veliki književni materijal, došli smo do zaključka da je uz 5 puta davanje cimetidina u dozi od 1 g / dan, s dvostrukom injekcijom od 400 mg tijekom prvog doručka i noću i jednom ubrizgavanjem noćne doze od 800 mg, postignut je isti antacidni učinak. U tom smislu, u posljednjih nekoliko godina, cimetidin je propisan jednom dnevno u dozi od 800 mg.

Liječenje je dugotrajno, godinama. Nema kontraindikacija za primjenu lijeka, iako treba biti oprezan kod kroničnog hepatitisa i ciroze.

Uz pogoršanje peptičkog ulkusa s jakim bolom i krvarenjem, započnite s intravenoznom primjenom: 200 mg kapanje (1,5-2 sata), ponovite nakon 6 sati, zatim u tabletama od 200 mg (1 tableta) 3 puta dnevno i 400 mg dnevno. mg preko noći tijekom 4-6 tjedana; ili 400 mg 2 puta, zatim doza održavanja od 400 mg za noć (do 6-12 mjeseci). Odustani lijek mora biti postupno tijekom 7-14 dana - inače će doći do recidiva zbog prekomjerne proizvodnje klorovodične kiseline.

Nuspojave povezane s učincima cimetidina na središnji živčani sustav (somnambulizam, dezorijentacija, depresija), razvoj spolne slabosti i ginekomastije, događaju se nakon prekida primjene lijeka.

Ranitidin (zontag, peptoran, ranisan), poput cimetidina, je H2-blokator. ranitidin nadmašuje cimetidin u suzbijanju proizvodnje klorovodične kiseline 4-5 puta i dužim učinkom (10-12 h), manje nuspojava (vrlo rijetko, glavobolja, mučnina, konstipacija, osip).

U bolesnika s peptičkim ulkusom ranitidin uzrokuje ne samo naglašenu inhibiciju želučane sekrecije, stimuliranu pentagastrinom, histaminom i unosom hrane, već i inhibiciju 24-satnog intragastričnog izlučivanja kiseline i noćnog izlučivanja. Kada se prima ranitidin, noćno izlučivanje se smanjuje za 90%, a cimetidin - za 70%. Razina serumskog gastrina ne mijenja se kao kod zdravih osoba u bazalnim uvjetima s intravenskom ili intraduodenalnom primjenom ranitidina u antisekretornim dozama, te u bolesnika s čira na dvanaesniku nakon zamišljenog hranjenja, konzumacije ili primjene pentagastrina i peptona.

Osim H2 receptora parijetalnih stanica, njegova sposobnost da poveća inaktivaciju histamina povezanu s povećanjem aktivnosti histamin metiltransferaze igra određenu ulogu u mehanizmu antisekretornog djelovanja ranitidina.

Ranitidin, kao i cimetidin, smanjuje izlučivanje pepsina zbog smanjenja volumena želučanih sekrecija; koncentracija enzima se ne mijenja. Karakteristično je da stimulirana sekrecija pepsina kod zdravih pojedinaca i pacijenata s duodenalnim ulkusom smanjuje se u manjoj mjeri nego lučenje kiseline.

Ranitidin utječe na motoričku funkciju gastroduodenalnog sustava jer ima neku kolinergičku aktivnost. Poznato je da uzrokuje kontrakciju donjeg ezofagealnog sfinktera i usporava pražnjenje želuca.

U brojnim publikacijama postoje podaci o visokoj učinkovitosti ranitidina u čiru dvanaesnika. Dvostruko slijepa studija pokazala je da u dnevnoj dozi od 200 mg dovodi do zarastanja čireva duodenuma nakon 4 tjedna u 83-92% bolesnika, a placebo u 29-46% bolesnika. Ranitidin također ima izražen ulcerativni učinak u dozi od 300 mg / dan.

Farmakokinetika. Distribucija ranitidina opisana je dvokomponentnim modelom. Biološka raspoloživost lijeka je oko 50%. Za unutarnju upotrebu, T1 / 2 je 3 sata, a za intravensku primjenu - 2 sata U jetri se lijek podvrgava oksidaciji i demetilaciji u obliku N-desmetilranitidina i S-oksida, koji se zajedno s nepromijenjenim lijekom (25%) izlučuje urinom. Za razliku od cimetidina, ranitidin ne inhibira metabolizam lijekova u jetri kao što su fenazon, amidopirin, diazepam, heksobarbital, propranolol.

Indikacije za ranitidin su iste kao i za cimetidin.

Uzmi lijek 150 mg 2 puta dnevno, barem - u velikim dozama (300 mg dva puta dnevno). Ponekad se koristi intravenski u dozi od 75-150 mg (manje 300 mg). Doza ranitidina treba smanjiti za polovicu u prisustvu CRF-a. Pokazano je da lijek u dozi od 150 mg dva puta dnevno dovodi do zacjeljivanja čira na želucu nakon 2, 4, 6, 8 tjedana u 9, 42, 60 odnosno 87% bolesnika.

Nema ozbiljnih kontraindikacija za uzimanje lijeka. Nuspojave su rjeđe nego kod cimetidina.

Ispitivanja u 20 različitih središta 356 bolesnika s duodenalnim ulkusom pokazala su da ulkus zacjeljuje nakon 8 tjedana u 95,8% bolesnika koji su uzimali ranitidin u dozi od 150 mg dva puta dnevno, a 94,8% do 300 mg jednom. Prema nekim istraživačima, upotreba lijeka jednom u 18 sati u dozi od 300 mg dovodi do zacjeljivanja čireva, čak iu 100% bolesnika. Ove studije upućuju na to da ranitidin treba primjenjivati ​​jednom u dozi od 300 mg navečer. To je pogodnije za pacijente, osobito kada se provodi ambulantno liječenje. Dnevno zakiseljavanje neutralizira se puferom hrane.

Ranitidin u dnevnoj dozi od 300 mg tijekom 8 tjedana uspješno je primijenjen u liječenju bolesnika s cimetidin-rezistentnim ulkusima. Međutim, učinkovito liječenje akutne peptične ulkusne bolesti s ranitidinom, kao i drugim blokatorima histaminskih H2 receptora, ne jamči protiv recidiva bolesti. Potonji se javlja kod gotovo polovice bolesnika unutar 6 mjeseci, ako nije provedena profilaktička terapija. Dugotrajno (3-4 godine s čira na dvanaesniku i 2-3 godine s mediogastričnim) održavanje, konstantno ili povremeno, terapija ranitidinom u dozi od 150 mg noću smanjuje učestalost recidiva peptičkog ulkusa. U većine bolesnika lijek upozorava na povrat bolesti bez obzira na lokalizaciju čira, dok se na pozadini antacida ili placeba čirevi ponavljaju češće. Dakle, s produljenom upotrebom doze održavanja ranitidina (150 mg po noći tijekom 2 godine), relaps ulkusa duodenala dogodio se samo u 18% bolesnika, au usporedbi s placebom - u 87%.

Terapiju protiv relapsa treba provoditi kod teških pušača; bolesnika s dugom poviješću i kompliciranim oblikom peptičkog ulkusa; starije osobe s komorbiditetima i kontraindikacije za kirurško liječenje; pacijenti koji primaju dugotrajne steroidne hormone i nesteroidne protuupalne lijekove; pacijenti skloni simptomatskim peptičkim čirevima (bolesnici s kroničnim opstruktivnim plućnim bolestima, cirozom jetre, bubrežnim bolestima sa zatajenjem bubrega, reumatoidnim atritisom). Za ostale pacijente, liječenje se provodi samo kada dođe do recidiva ("terapija na zahtjev").

Famotidin (ulfamid, famosan) odnosi se na H2-blokatore i ranitidin ima antisekretorno djelovanje. Famotidin je također značajniji u trajanju ovog učinka. Osim ranitidina u dozi od 150 mg, famotidin u dozi od 40 mg u odnosu na antisekretni učinak kada je primijenjen jednom u 18 sati bio je učinkovitiji nego kada je uziman kasno navečer. Inhibicija bazalnog izlučivanja ranom i kasnom primjenom famotidina traje 10,1 odnosno 7,1 sat, a pri uvođenju ranitidina 10,7 odnosno 7,3 sati Famotidin ne samo da potiče zacjeljivanje čira, nego i sprječava njegovo ponavljanje. Liječenje famotidina koji je produljen više od godinu dana, kao i drugi blokatori H2 receptora, dovodi do smanjenja broja recidiva čira na duodenalu sa 70 na 25%, dok je doza održavanja lijeka 20 mg preko noći. Ova doza lijeka smanjuje izlučivanje klorovodične kiseline i pepsina, stimulirana pentagastrinom, koji ostaje nizak 12 sati.

Farmakokinetika. Bioraspoloživost lijeka je 37-45%, lijek u krvi slabo vezan za proteine ​​(za 15-22%), vrlo brzo se distribuira u organima i tkivima: gastrointestinalni trakt, bubreg, jetra, gušterača. priprema biotransformira sulfoksidacijom: stupanj biotransformacije je prilično individualan i kreće se od 35 do 89%. Većina lijeka izlučuje se u urinu nepromijenjeno. Stupanj izlučivanja bubrega izravno ovisi o veličini glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. T1 / 2 kod zdravih osoba kod uzimanja 20 mg je 3 sata, u bolesnika - 19 sati, a kod starijih zdravih osoba - 7 sati, volumen raspodjele je 434, 886 i 640 ng / ml, maksimalna koncentracija u krvi kod mladih i starih osoba zdravi je 70 i 100 ng / ml, a kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega 120 ng / ml. Famotidin se dobiva ne samo glomerularnom filtracijom, već i tubularnom sekrecijom. Famotidin utječe na eliminaciju diazepama i tubularnog izlučivanja prokainamida u jetri.

Koristi se u dozi 20-40 mg noću jednom. U djelovanju protiv ulkusa malo je superiornija u odnosu na ranitidin.

Sintetizirana je četvrta i peta generacija blokatora H2 receptora, nizatidina i roksatidina. Usporedba djelovanja na bazalnu sekreciju želuca nizatidina s ranitidinom u istim dozama (150 mg) nije pokazala statističke razlike. Utvrđen je jasan ulcerozni učinak ovih lijekova. U 4-6 tjedana, gastroduodenalni ulkus zacjeljuje u više od 90% bolesnika. Pripreme četvrte i pete generacije praktički su lišene nuspojava.

Posebno treba istaknuti činjenicu da se u posljednjih 20 godina broj operacija za peptički ulkus smanjio za oko 8 puta zbog uporabe blokatora H2 receptora, što je bila alternativa kirurškom liječenju. Na primjer, 10-godišnja promatranja pokazala su da je upotrebom cimetidina 64% pacijenata izbjeglo operaciju.

Blokatori H2 receptora pronašli su primjenu ne samo u peptičkom ulkusu, nego iu drugim bolestima koje karakterizira hiperacidno stanje (Zollinger-Ellisonov sindrom) ili u patogenezi čija hiperklorhidrija ima određenu ulogu (terminalni refluksni ezofagitis, ezofagealni peptični ulkus). U bolesnika s refluksnim ezofagitisom na pozadini uzimanja ove skupine lijekova, nestale su karakteristične kliničke manifestacije i endoskopske promjene. Stanje sluznice jednjaka vratilo se u normalu. Za liječenje blagog i umjereno izraženog refluksnog ezofagitisa, preporučuje se propisivanje cimetidina u dozi od 400 mg, ranitidinu u dozi od 300 mg noću. Došlo je do paralelizma između učinkovitosti lijeka i smanjenja volumena i brzine želučane sekrecije, vremena refluksa. Ovi lijekovi također sprječavaju razvoj peptičke strikture tijekom refluksnog ezofagitisa. Oni pridonose liječenju ulceracija jednjaka (Berrettovi čirevi) kod većine pacijenata.

Nuspojave Hematološki poremećaji (1 od 100.000 bolesnika liječenih H2 blokatorima) granulo- i trombocitopenija. U kršenje jetre i bubrega su moguće uzbuđenje, dezorijentiranost, tjeskoba, halucinacije, strah ili depresija, stupor ili koma, osobito u mladih i starih osoba. Iz bubrega vidi prolazak smanjenje izlučivanja kreatinina, mnogo rjeđe - intersticijalni nefritis. Promjene endokrinog sustava kod primjene cimetidina karakteriziraju povećan serumski prolaktin, ginekomastija, galaktoreja, smanjen libido, broj spermija i impotencija. Povremeno uzrokuju droge iz ove skupine neznatno povećanje aktivnosti transaminaza. Uz bilješku imunološkog sustava umjerena stimulacija T-staničnih reakcija. Ostale nuspojave su rijetke i zahtijevaju daljnje proučavanje.

Nuspojave u liječenju cimetidina javljaju se češće. Ranitidin je manje lipofilan, jedva nadilazi BBB.

Pro-Gastro

Bolesti probavnog sustava... Recimo sve što želite znati o njima.

Blokatori H2-histaminskih receptora: lijekovi, prednosti i nedostaci

Sluznica želuca, odnosno područje njezina dna i tijela, sastoji se od posebnih stanica - parijetalnih ili parijetalnih. To su žljezdane stanice, čija je glavna funkcija proizvodnja klorovodične kiseline. Ako funkcioniraju normalno, klorovodična kiselina se proizvodi koliko je potrebno. Ako njegova količina premašuje potrebe probavnog sustava, sluznicu želuca, a nakon toga ezofagus se upali (gastritis, ezofagitis), na njemu se formiraju erozije i ulkusi, a bolesnik ima žgaravicu, bol u želucu i niz drugih neugodnih simptoma.

Da biste uklonili sve te simptome, trebali biste smanjiti količinu proizvedene klorovodične kiseline. Za to se mogu upotrijebiti lijekovi različitih skupina, uključujući blokatore H2-histaminskih receptora. Činjenica da su ovi receptori, kako djeluju lijekovi, indikacije, kontraindikacije za uporabu, kao i glavni predstavnici ove farmakološke skupine, bit će razmotreni u našem članku.

Mehanizam djelovanja, učinci

H2-histaminski receptori nalaze se u mnogim žlijezdama probavnog sustava, uključujući i stanice sluznice želuca. Njihovo uzbuđenje dovodi do stimulacije žlijezda slinovnica, žlijezda želuca i gušterače, doprinosi lučenju žuči. Obloge stanica želuca, one koje su odgovorne za proizvodnju klorovodične kiseline, aktiviraju se mnogo više od drugih.

Blokatori H2-histaminskih receptora narušavaju njihovu funkciju i dovode do smanjenja proizvodnje klorovodične kiseline u parijetalnim stanicama, osobito noću. Osim toga, oni:

• stimulira protok krvi u sluznici želuca;
• aktivirati sintezu stanica mukoznih bikarbonatnih stanica;
• inhibiraju sintezu pepsina;
• stimuliraju stvaranje sluzi i izlučivanje prostaglandina.

Kako se ponašati u tijelu

• Preparati ove skupine, u pravilu, dobro se apsorbiraju u početnom dijelu tankog crijeva.
• Funkcija blokatora H2-histamina neznatno se smanjuje kada se uzima istovremeno s antacidima i sukralfatom.
• Ciljevi u tijelu (tj. Stvarne stanice sluznice) ne postižu se cjelokupnom dozom lijeka unutar sebe, već samo jednim dijelom (u farmakologiji se taj pokazatelj naziva bioraspoloživost). U cimetidinu, bioraspoloživost je 60-80%, ranitidin - 55-60%, famotidin - 30-50%, roksatidin - više od 90%. Ako se H2-histaminski blokator injicira intravenozno, njegova bioraspoloživost je 100%.
• Nakon uzimanja, maksimalna koncentracija lijeka u krvi određuje se nakon 1-3 sata.
• Prolazite kroz jetru, prolazeći kroz nju brojne kemijske promjene, izlučuju se urinom.
• Poluživot ranitidina, cimetidina i nizatidina je 2 sata, famotidin - 3,5 sata.

Indikacije za uporabu

Za liječenje takvih bolesti koriste se blokatori H2-histamina:

• refluksni ezofagitis;
• GERB;
• erozivni gastritis;
• peptički ulkus želuca i dvanaestopalačnog crijeva (nakon 28 dana liječenja, čir na dvanaesniku je ožiljak u 4 od 5 pacijenata, a nakon 6 tjedana u 9 od 10 bolesnika, čir na želucu je ožiljak u tri od pet slučajeva u 6 tjedana, a 8-9 od 10 slučajeva - nakon 8 tjedana liječenja);
• Zollinger-Ellisonov sindrom;
• funkcionalna dispepsija;
• krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta.

Rijetko, kao dio složenog liječenja, ovi lijekovi se propisuju pacijentima s nedostatkom enzima gušterače ili urtikarijom.

Valja napomenuti da je, prema kliničkim ispitivanjima, 1-5% pacijenata apsolutno neosjetljivo na H2-blokatore. Prilikom praćenja pH, nedostaju im bilo kakve promjene u intragastričnoj kiselosti. Ponekad postoji takav otpor prema bilo kojem predstavniku grupe, a ponekad i svima.

kontraindikacije

• dječja dob;
• individualna netolerancija na sastojke lijeka;
• teška oštećenja jetre i / ili funkcije bubrega (doza blokatora H2-histamina treba smanjiti najmanje 2 puta);
• razdoblje trudnoće, dojenje.

Nuspojave

Najveći broj nuspojava su blokatori H2-histamina prve generacije, tj. Cimetidin:

• povećanje koncentracije prolaktina i testosterona u krvi i povezane amenoreje (izostanak menstruacije), galaktoreje (ispuštanje mlijeka iz mliječnih žlijezda), ginekomastija (povećanje u mliječnim žlijezdama kod muškaraca), impotencija; ovi se učinci pojavljuju isključivo pri dugim uzimanju velikih doza lijeka;
• povišene razine AST i ALT (maksimalno 3 puta), iznimno rijetko - akutni hepatitis;
• glavobolje, umor, sklonost depresiji, zbunjenost, halucinacije; razvijaju se uglavnom u starijih osoba;
• povećana koncentracija kreatinina u krvi (maksimalno 15%);
• smanjenje razine neutrofila i trombocita u krvi;
• poremećaji srčanog ritma.

Zbog činjenice da opasnost od uzimanja cimetidina premašuje namjeravanu korist, ovaj se lijek danas uglavnom ne koristi. Zamijenili su ga drugi blokatori H2-histaminskih receptora s višim sigurnosnim profilom. Međutim, oni također imaju nuspojave. Ovo je:

• poremećaji stolice (proljev, konstipacija);
• nadutosti;
• alergijske reakcije;
• "Fenomen povratka" - povećanje proizvodnje klorovodične kiseline nakon povlačenja lijeka;
• s dugotrajnim (više od 6-8 tjedana) prijema - hiperplazija ECL-stanica želučane sluznice s razvojem hipergastrinemije (povećanje razine gastrina u krvi).

Lijekovi i njihov kratak opis

Cimetidin (trgovački nazivi - Histodil, Cimetidin)

Lijek je prva generacija. Ima veliki broj nuspojava, zbog čega se danas ne koristi i praktički ne postoji u farmaceutskoj mreži. Prethodno je apliciran oralno u dozi od 800-1000 mg u 4, 2 ili 1 večernjoj dozi ili intravenski 300 mg 3 puta dnevno.

Ranitidin (Gistak, Zantak, Ranigast, Ranisan, Ranitidin i drugi)

Lijek je II generacija.

Ranitidin... Od onoga što ove tablete znaju, svaka baka zna. Prema mom iskustvu, ovo je omiljeni lijek protiv bolova u želucu ljudi starijih od 70 godina. To je zato što u danima njihove mladosti još uvijek nije bilo lijekova koji bi bili poželjniji za liječenje gastritisa i čireva u želucu sada (govoreći o inhibitorima protonske pumpe), ali to je bio on - ranitidin.

Kao i cimetidin, može se primijeniti oralno ili intravenski. Za oralnu primjenu koristite tablete od 150 mg ili 300 mg. Dnevna doza je 300 mg, uzimanje lijeka 1-2 puta dnevno. 50 mg (2 ml) se ubrizgava u venu 3-4 puta dnevno.

Ranitidin se mnogo bolje podnosi nego cimetidin, međutim, zabilježeni su slučajevi razvoja akutnog hepatitisa tijekom uzimanja ovog lijeka.

Famotidine (Quamel, Famotidine)

Lijek je III generacija. Prema istraživanjima, to je 7-20 puta učinkovitije od ranitidina. Njegov učinak je produljen (nakon peroralne primjene, famotidin je valjan 10-12 sati).

U pravilu, bolesnici ih dobro podnose iu liječenju egzacerbacija iu slučaju profilaktičke primjene. Nuspojave - barem među njima - manji simptomi probavnog trakta ili alergijske reakcije koje ne zahtijevaju prekid liječenja.

Može se koristiti kod osoba s ovisnošću o alkoholu, ne zahtijeva potpuno napuštanje alkohola tijekom liječenja.

Dostupan u obliku tableta od 0,02 i 0,04 g, kao iu ampulama koje sadrže 0,01 g lijeka u 1 ml.

Famotidin se obično uzima u dozi od 0,04 g na dan za 1 (navečer) ili 2 (ujutro i navečer). Intravenozna injekcija 0,02 g dva puta dnevno.

Nizatidin i roksatidin

Pripravci IV i V generacije. Ranije korišten, ali danas u našoj zemlji nisu registrirani.

Ranitidin ili Omez: što je bolje

Kako se ispostavilo, mnogi korisnici Interneta su vrlo zainteresirani za ovo pitanje.

Ako govorimo više na globalnoj razini, uspoređujući ne 2 od tih specifičnih lijekova, već farmakološke skupine kojima pripadaju (blokatori H2-histamina i inhibitori protonske pumpe), možemo reći sljedeće...

Naravno, potonje (uključujući Omez) ima nekoliko prednosti. To su moderni lijekovi koji učinkovito suzbijaju proizvodnju klorovodične kiseline, djeluju dulje vrijeme, bolesnici ih dobro podnose, bez ikakvih nuspojava i tako dalje.

Ipak, blokatori H2-histaminskih receptora imaju svoje obožavatelje koji neće zamijeniti svoj omiljeni ranitidin ili famotidin za bilo koji Omez. Neosporna prednost ovih lijekova je njihova priuštivost, vrlo niska cijena. Ali postoji veliki minus - učinak tahifilaksije. To jest, kod nekih pacijenata, ponovljeni učinak blokatora H2-histamina smanjuje njegov učinak, što nije uočeno u liječenju PPI.

I posljednji trenutak: u liječenju ulceroznog krvarenja stručnjaci preferiraju IPP, a ne H2-blokatore.

zaključak

Blokatori H2-histaminskih receptora su skupina lijekova koji inhibiraju proizvodnju klorovodične kiseline pokrovnim stanicama želučane sluznice. Postoji 5 generacija ovih lijekova, ali danas se koriste samo predstavnici II i III generacije - ranitidin i famotidin. Valja napomenuti da postoji i modernija farmaceutska grupa lijekova koji imaju sličan učinak - inhibitori protonske pumpe. Svojim izgledom, blokatori H2-histamina su izblijedjeli u pozadini i koriste se rjeđe, međutim neki liječnici i pacijenti još uvijek se koriste i vole.

Unatoč činjenici da su ranitidin i famotidin u pravilu zadovoljavajući, ne treba se samozapošljavati, propisivati ​​ih za sebe ili svoje rođake - prvo se treba posavjetovati s liječnikom.

H2-blokatori histaminskih receptora

H2-blokatori histaminskih receptora (engleski H₂-antagonisti receptora) - lijekovi namijenjeni za liječenje bolesti povezanih s kiselinom probavnog trakta. Mehanizam djelovanja H2-blokatora temelji se na blokiranju N₂- Receptori (koji se nazivaju i histamin) stanica sluznice želuca i smanjenje zbog toga proizvodnje i protoka klorovodične kiseline u lumen želuca. Pogledajte anti-ulcer antisecretory lijekove.

Vrste H2-blokatora

A02BA Blokatori H₂-receptori histamina
A02BA01 Cimetidin
A02BA02 Ranitidin
A02BA03 Famotidine
A02BA04 Nizatidin
A02BA05 Niperotidin
A02BA06 Roxatidine
A02BA07 Ranitidin bizmut citrat
A02BA08 Loughnutine
A02BA51 Cimetidin u kombinaciji s drugim lijekovima
A02BA53 Famotidin u kombinaciji s drugim lijekovima

Naredbom Vlade Ruske Federacije od 30. prosinca 2009. godine br. 2135-p, sljedeći blokatori H2-histaminskih receptora uključeni su u Popis vitalnih i esencijalnih lijekova:

• ranitidin - otopina za intravenozno i ​​intramuskularno davanje; Otopina za injekcije; obložene tablete; film obložene tablete
• famotidin, liofilizat za pripravu otopine za intravenozno davanje; obložene tablete; filmom obložene tablete.

Iz povijesti H2-blokatora receptori histamina

Povijest blokatora H2-histaminskih receptora započela je 1972. godine, kada je pod vodstvom James Black-a sintetiziran i ispitan veliki broj spojeva sličnih strukturi histaminu i istražen u francuskom laboratoriju Smith Kline u Engleskoj nakon prevladavanja početnih poteškoća. Učinkoviti i sigurni spojevi identificirani u predkliničkoj fazi preneseni su u kliničke studije. Prvi selektivni H2-blokator burimamid nije bio dovoljno učinkovit. Struktura burimamida je bila donekle modificirana i dobiveno je više aktivnog metiamida. Kliničke studije ovog lijeka pokazale su dobru učinkovitost, ali neočekivano visoku toksičnost, koja se manifestirala u obliku granulocitopenije. Daljnji napori doveli su do stvaranja cimetidina. Cimetidin je uspješno prošao kliničke studije i odobren je 1974. kao prvi selektivni lijek za blokiranje H2 receptora. On je igrao revolucionarnu ulogu u gastroenterologiji, značajno smanjujući broj vagotomija. Za ovo otkriće, James Black je dobio Nobelovu nagradu 1988. Međutim, H2-blokatori ne ostvaruju potpunu kontrolu nad blokiranjem proizvodnje klorovodične kiseline, budući da utječu samo na dio mehanizma koji je uključen u njegovu proizvodnju. One smanjuju izlučivanje uzrokovano histaminom, ali ne utječu na stimulanse sekrecije kao što su gastrin i acetilkolin. To, kao i nuspojave, učinak "kiselog skoka" u slučaju otkazivanja, usredotočio se na farmakologe na potragu za novim lijekovima koji smanjuju kiselost želuca (Khavkin A.I., Zhikhareva) N.S.).

Slika na desnoj strani (AV Yakovenko) shematski prikazuje mehanizme regulacije izlučivanja klorovodične kiseline u želucu. Plava pokazuje pokrovnu (parijetalnu) stanicu, G je receptor gastrina, H₂ - histaminski receptor, M₃ - acetilkolinski receptor.

H2-blokatori - relativno zastarjeli lijekovi

H2-blokatori u svim farmakološkim parametrima (supresija kiseline, trajanje djelovanja, broj nuspojava, itd.) Inferiorni su u odnosu na suvremeniju skupinu lijekova - inhibitore protonske pumpe, ali u određenom broju bolesnika (zbog genetskih i drugih obilježja), kao i iz ekonomskih razloga Neki od njih (uglavnom famotidin i manji ranitidin) koriste se u kliničkoj praksi.

Od antisekretornih sredstava koja smanjuju proizvodnju klorovodične kiseline u želucu, u kliničkoj praksi se trenutno koriste dvije klase:₂-blokatori histaminskih receptora i inhibitori protonske pumpe. H₂-Blokatori imaju učinak tahifilaksije (smanjenje terapijskog učinka lijeka pri ponovljenoj primjeni), ali inhibitori protonske pumpe to ne čine. Stoga se inhibitori protonske pumpe mogu preporučiti za dugotrajnu terapiju i H₂-blokatori nisu. U mehanizmu razvoja tahifilaksije H₂-blokatori igraju ulogu u povećanju formiranja endogenog histamina, koji se natječe za H₂-receptori histamina. Pojava ovog fenomena opažena je unutar 42 sata nakon početka terapije H₂-blokatori (Nikoda V.V., Khartukov N.E.).

U liječenju bolesnika s ulceroznim gastroduodenalnim krvarenjem koristiti H₂-blokatori se ne preporučuju, poželjnije je koristiti inhibitore protonske pumpe (Rusko društvo kirurga).

H otpornost₂-blokatori

Kod liječenja i blokatora histaminskih H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, 1-5% pacijenata ima potpunu otpornost na ovaj lijek. Kod ovih bolesnika nisu zabilježene značajne promjene u razini intragastrične kiselosti pri praćenju pH želuca. Postoje slučajevi rezistencije samo na bilo koju skupinu lijekova: H2 blokatori histaminskih receptora druge (ranitidin) ili 3. generacije (famotidin) ili neka skupina inhibitora protonske pumpe. Povećanje doze s rezistencijom na lijekove obično je neuvjerljivo i potrebno ju je zamijeniti drugom vrstom lijeka (Rapoport IS, itd.).

PH grama tijela želuca pacijenta s rezistencijom na blokatore H2-histaminskih receptora (Storonova OA, Trukhmanov AS)

Usporedna svojstva H2-blokatora

Neke farmakokinetičke karakteristike H2-blokatora (S.V. Belmer i dr.):

Info-Farm.RU

Farmaceutika, medicina, biologija

H2-blokatori receptora

Blokatori H2-receptora, također blokatori H2-histamina, antagonisti H2-receptora - skupina lijekova koji se koriste u liječenju bolesti probavnog sustava, praćeni hipersekrecijom želučanog soka i klorovodične kiseline. To je zbog blokade histaminskih receptora tipa II smještenih u sluznici stijenke želuca.

Povijest stvaranja

Povijest stvaranja blokatora H _H2 receptor je usko povezan s proučavanjem fiziološke uloge histamina, kao i mehanizma djelovanja histamina i proučavanja njegove interakcije sa specifičnim receptorima histamina. Već 1937. otkriveni su specifični histaminoreceptori, ali prvi sintetizirani inhibitori receptora nisu utjecali na izlučivanje želučanog soka stimuliranog histaminom. Tek 1972. godine otkriven je drugi tip histaminskih receptora, koji utječu na proizvodnju klorovodične kiseline i pepsina u parietalnim stanicama želuca, izlučivanje sluzi u želucu, au manjoj mjeri i na inhibitorne procese u središnjem živčanom sustavu i provodnom sustavu srca. Nakon otkrića druge vrste histaminskih receptora, napori istraživača bili su usmjereni na sintezu kemijskih spojeva nalik histaminu, koji bi mogli postati njegovi konkurentni antagonisti. Prvi takav lijek bio je burimamid, ali je bio prenisko aktivan za kliničku uporabu. 1973. sintetiziran je metiamid, koji je imao dovoljnu aktivnost u suzbijanju želučane sekrecije, ali je imao veliki broj nuspojava, uključujući toksični učinak na koštanu srž, manifestiran u obliku granulocitopenije. I tek 1976. prvi lijek je uzet iz skupine blokatora H _H2 za kliničku upotrebu - cimetidin, koji je sintetiziran u laboratoriju tvrtke "Smith, Kline" Francuski “(kasnije je postao dio tvrtke GlaxoSmithKline) pod ogrtačem James Black. Razvoj nove klase lijekova, koja je po prvi put patogenom metodom osigurala izraženu, selektivnu i dugotrajnu supresiju kiselosti želuca, te značajno suzila indikacije za kirurško liječenje peptičkog ulkusa, odigrala je revolucionarnu ulogu u razvoju gastroenterologije u to vrijeme. Za razvoj nove skupine lijekova, voditelj istraživačkog tima, James Black, dobio je Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu 1988. godine. Nakon stvaranja cimetidina 1979. godine, GlaxoSmithKline je razvio i drugu generaciju lijeka ranitidin, 1981. uveden je famotidin, razvijen od strane japanske tvrtke Yamanouchi Pharmaceutical Co., a 1987. razvijen je lijek četvrte generacije - nizatidin. Kasnije su razvijeni drugi lijekovi iz ove skupine - roksatidin, lafutidin, ebrotidin, blokatori. _H 2 histaminska receptora koriste se mnogo rjeđe, dajući mjesto blokatorima protonske pumpe, zbog niske antisekretorne aktivnosti, velikog broja nuspojava, fenomena tahifilaksije i sve veće incidencije rezistencije na lijekove iz skupine.

klasifikacija

blokatori _H 2 histaminska receptora podijeljena su prema farmakološkim svojstvima lijekova I, II, III, IV i V generacija. Lijekovi prve generacije tradicionalno uključuju cimetidin. Ranitidin je lijek druge generacije, famotidin je lijek treće generacije, nizatidin je lijek četvrte generacije, roksatidin je lijek pete generacije (prema nekim klasifikacijama, roksatidin i nizatidin su lijek treće generacije). Lafutidin, ebrotidin, nipertoidin, mifentidin, koji se u kliničkoj praksi primjenjuju u više zemalja, a nisu klasificirani za stvaranje blokatora H _H2 receptore. Klinika također koristi kombinirani pripravak ranitidina i bizmutnog sub-citrata, koji se prema međunarodnoj klasifikaciji također odnosi na _H 2 blokatora histamina.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja svih blokatora H _H2 receptor je inhibicija izlučivanja želučanog soka, što je povezano s kompetitivnom blokadom histaminskih receptora tipa II, smještenih u sluznici želučane stijenke. Svi lijekovi iz skupine inhibiraju izlučivanje klorovodične kiseline u parijetalnoj stanici sluznice želuca; uključujući i spontanu (bazalnu) i stimuliranu hranu, histamin, gastrin, pentagastrin, kofein i manje izraženu - i acetilkolin, uglavnom zbog smanjenja bazalnog i noćnog izlučivanja klorovodične kiseline. blokatori _H 2 histaminska receptora također inhibiraju aktivnost enzima želučanog soka pepsina. Sve _H 2 blokatori histamina doprinose aktivaciji cirkulacije krvi u želučanoj sluznici, povećavaju izlučivanje bikarbonata, pomažu obnovi epitelnih stanica sluznice želuca i povećavaju sintezu prostaglandina u sluznici želuca. Najnoviji skupni lijekovi _H 2 blokatori histamina (ebrotidin) imaju izražena gastroprotektivna svojstva. Za razliku od H ₁ blokatori histamina, blokatori histaminskih receptora drugog tipa nemaju adrenergičku aktivnost, antikolinergično djelovanje, nemaju lokalnu anestetičku aktivnost i praktički nemaju sedativni učinak, jer ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru. Cimetidin i, u manjoj mjeri, ranitidin, imaju sposobnost inhibiranja mikrosomalnih enzima jetre i inhibicije metabolizma nekih lijekova (varfarin, fenitoin, teofilin, ciklosporin, amiodaron i drugi antiaritmici, eritromicin). blokatori _H 2 histaminska receptora inhibiraju stvaranje unutarnjeg antianemijskog faktora kastle, što može biti popraćeno razvojem anemije. Cimetidin ima antiandrogeni učinak povezan s premještanjem stanica testosterona iz njegove povezanosti s receptorima, a može se manifestirati i kao impotencija. Također, najčešće kada se koristi cimetidin povećava razinu prolaktina u krvi. Cimetidin također može utjecati na metabolizam estrogena i povećati njihovu koncentraciju u plazmi. Blokatori histaminskih receptora drugog tipa također se mogu koristiti za druge bolesti koje nisu izravno povezane s povećanjem kiselosti želučanog soka. Primjerice, eksperimentalno je dokazana učinkovitost cimetidina u nekim varijantama kolorektalnog karcinoma. Na početku istraživanja farmakoloških svojstava cimetidina, preporuča se za njegovu primjenu kod različitih kožnih bolesti. Prema istraživanjima danskih znanstvenika, ranitidin se može koristiti u liječenju infektivne mononukleoze i postoperativne i sepsa inducirane imunosupresije. Eksperimentalno je dokazana mogućnost korištenja famotidina u rezistentnim oblicima shizofrenije, kao iu liječenju autizma kod djece te u parkinsonizmu.

farmakokinetika

Svi blokeri _H 2 histaminska receptora se brzo apsorbiraju oralnom primjenom, postižući maksimalnu koncentraciju u krvi unutar 30-60 minuta. Cimetidin, ranitidin, famotidin i nizatidin se također mogu koristiti parenteralno. Bioraspoloživost cimetidina je 60-80%; ranitidin 50-60%, famotidin 30-50%, nizatidin oko 70%, roksatidin 90-100%. Trajanje djelovanja lijekova iz skupine je 2-5 sati za cimetidin, 7-8 sati za ranitidin, 10-12 sati za famotidin, 10-12 sati za nizatidin, 12-16 sati za roksatidin. Grupa lijekova _H 2 blokatori histamina (osim cimetidina) ne prodiru u tjelesna tkiva, isključuju probavni sustav, uključujući i slabo prolaze kroz krvno-moždanu barijeru, ali mogu proći kroz placentarnu barijeru i izlučuju se u majčino mlijeko. Metabolizirana skupina lijekova _H 2 blokatori histamina u jetri, uglavnom u malim količinama. Izvedeni skupni lijekovi izlučuju se urinom, uglavnom nepromijenjeni. Poluživot za cimetidin je 2:00, ranitidin 2-3 sata, famotidin 2,5-3 sata, nizatidin oko 2:00, roksatidin 6:00, ebrotidin 9-14 sati. Poluživot H blokatora _H2 Receptori mogu značajno povećati s otkazivanjem jetre (posebno kada se koristi cimetidin i nizatidin) i zatajenjem bubrega (posebno s famotidinom, u manjoj mjeri ranitidinom i roksatidinom).

Indikacije za uporabu

blokatori _H 2 histamin receptora koriste se u čira na želucu i čir na dvanaestercu i stres ulkus želuca, Zollinger-Ellison-ovog sindroma i stanja u kojima se povećava kislotist (gastritis, duodenitis), bolesti gastroezofagealnog refluksa i erozivnog ezofagitisa, za prevenciju Mendelson sindrom i aspiracijske upala pluća, sistemski mastocitoza i pankreatitis. Podaci o aplikaciji _H 2 blokatori histamina u gastrointestinalnom krvarenju mogu biti diskutabilni. Trenutno, u kliničkoj praksi, famotidin se najčešće koristi iz skupine lijekova, kako u odraslih tako iu djece, rijetko ranitidina. Roksatidin i nizatidin se rijetko koriste zbog nedostatka prednosti u odnosu na blokatore famotidina i protonske pumpe, te zbog veće antisekretorne aktivnosti famotidina u usporedbi s tim lijekovima.

Nuspojave

Nuspojava blokatora H2 receptora je rijetka. Najčešće, nuspojave se javljaju kada se koristi cimetidin, jer među blokatorima H _H2 receptora ima najveću lipofilnost i najbolju propusnost u tkivima tijela. Ukupna učestalost nuspojava s cimetidinom je 3,2%, ranitidina 2,7%, famotidina 1,3%, a kod nizatidina i roksatidina rijetko se javljaju nuspojave. Najčešće _H 2 blokatori histamina uzrokuju nuspojave probavnog sustava. Kod primjene lijekova iz skupine može se primijetiti proljev, manji zatvor, što je povezano s njihovim antisekretijskim učinkom. Također, kada se koriste histaminski blokatori drugog tipa, može se primijetiti mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, može se promatrati stimulacija formiranja pilorične stenoze, iznimno rijetko - pankreatitis (uglavnom pri uporabi cimetidina). Hepatotoksičnost (koja se manifestira povećanom aktivnošću aminotransferaza i smanjenjem protoka krvi u jetri) također je karakterističnija za cimetidin, u manjoj mjeri za nizatidin. Povremeno (uz upotrebu famotidina 0,1-0,2%) uz upotrebu blokatora H _H2 receptori mogu osjetiti alergijske reakcije - osip na koži, urtikarija, bronhospazam, vrućica. Rijetko, kada se koriste blokatori histamina drugog tipa, mogu se uočiti nuspojave od živčanog sustava. Najveća vjerojatnost nuspojava od živčanog sustava uočena je kada se koristi cimetidin, koji bolje prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u odnosu na druge lijekove iz skupine (stopa penetracije cimetidina u CNS je 0,24%, ranitidin 0,17%, famotidin 0,12% u odnosu na koncentraciju lijekova u u krvi). Među nuspojavama živčanog sustava može biti glavobolja, vrtoglavica, pospanost, umor, barem - zamagljen vid, oslabljena svijest, uznemirenost, depresija, halucinacije, grčevi. Sa strane krvi, povremeno (0,06-0,32% slučajeva s famotidinom), mogu se uočiti aplastična i hemolitička anemija, leukopenija, agranulocitoza, trombocitopenija, pancitopenija, granulocitopenija. Kardiotoksičnost, koja se manifestira AV blokadom, ekstrasistolama, tahikardijom ili bradikardijom, vrlo rijetko asistolom, posljedica je blokade H2 receptora miokarda pod utjecajem lijekova drugih tipova blokatora histamina. Kod intravenske primjene cimetidina, ranitidina i famotidina može se uočiti arterijska hipotenzija. Cimetidin je inhibitor enzima jetrenih mikrosoma, stoga inhibira metabolizam i povećava koncentraciju drugih lijekova u krvi - beta-blokatore, blokatore kalcijevih kanala (nifedipin), antiaritmičke lijekove (amiodaron, kinidin, propafenon, prokainamin, lidokain), ciklosporin, varfarin, diazepam, triciklički antidepresivi, teofilin, fenitoin, dio antibiotika (eritromicin, metronidazol) i dio antiretrovirusnih lijekova (delavirdin, maraviroc) kada se koristi cimetidin također povećava koncentraciju sildenafila u krvi. Primjena cimetidina smanjuje oslobađanje metadona iz tijela. Kada se koristi cimetidin, može se primijetiti antiandrogeni učinak koji je povezan s premještanjem stanica testosterona iz asocijacije s receptorima i može se manifestirati, uključujući impotenciju i erektilnu disfunkciju, a povećanje razine prolaktina u krvi može biti popraćeno ginekomastijom. Na nedostatke H blokatora _H2 receptori također uključuju pojavu tahifilaksije (smanjenje učinkovitosti lijeka s produljenom upotrebom), što je povezano s povećanom produkcijom endogenog histamina u tijelu; u 1-5% slučajeva uočena je rezistencija na jedan od lijekova skupine (unakrsna rezistencija između različitih lijekova iz skupine _H 2 blokatora histamina nisu uočeni). S naglim otkazivanjem lijekova u skupini može se pojaviti povlačenje sindroma, što može dovesti do recidiva peptičkog ulkusa ili razvoja perforiranog čira. Kada se primjenjuje _H 2 blokatori histamina, posebno u kombinaciji s antibioticima, povećavaju vjerojatnost pseudomembranoznog kolitisa uzrokovanog Clostridium difficile.

kontraindikacije

Svi lijekovi iz skupine blokatora H _H2 receptori su kontraindicirani u slučaju preosjetljivosti na lijekove iz skupine, trudnoće, dojenja i izraženog oštećenja funkcije jetre i bubrega. Većina lijekova iz ove skupine koristi se u djece starije od 14 godina, samo je famotidin dopušten za uporabu u djece starije dobi.